Dagelijks opinie, nieuws en achtergronden

Inloggen
naar overzicht
Sietske Riemersma Raimond Giard
07 oktober 2015 7 minuten leestijd
opinie

Het nieuwe HPV-bevolkingsonderzoek voldoet niet

8 reacties

OPINIE

Kans op overdiagnostiek en overbehandeling stijgt

In 2016 schakelt Nederland over op de screening op baarmoederhalskanker via een virustest. De specificiteit en sensitiviteit daarvan zijn echter onvoldoende en dat zal veel onnodige ongerustheid en zorgconsumptie tot gevolg hebben, waarschuwen pathologen Giard en Riemersma.

We staan in ons land aan de vooravond van de overgang naar een nieuwe opzet en uitvoering van het bevolkingsonderzoek (BVO) baarmoederhalskanker: van een primair cytologisch onderzoek van het bekende ‘uitstrijkje’, in sommige gevallen uitgebreid met HPV-onderzoek, naar primaire HPV-screening van het uitstrijkmateriaal van vrouwen tussen de 30 en 60 jaar. De voorgenomen overgang is gebaseerd op een advies van de Gezondheidsraad uit 2011.
Het huidige Nederlandse BVO staat wereldwijd als zeer goed bekend. In de afgelopen tien jaar zijn vrijwel alle laboratoria overgegaan op de zogenaamde dunnelaagmethode, wat resulteerde in een daling van het aantal niet beoordeelbare uitstrijken ten opzichte van de klassieke uitstrijk op een glaasje. Tot 2007 werden de uitstrijkjes uitsluitend beoordeeld door middel van cytologie. Daarna werd bij uitstrijkjes met geringe cytologische afwijkingen een aanvullende test gedaan om de aanwezigheid van high-risk HPV (hr-HPV) in de cellen aan te tonen dan wel uit te sluiten. De gedachte hierbij is dat als er geen hr-HPV aanwezig is, minder stringente follow-up noodzakelijk is. Of deze veranderingen effectief zijn geweest, is in Nederland tot op heden niet systematisch onderzocht. Toch werd door de minister van VWS op basis van het genoemde Gezondheidsraad-advies in 2012 besloten het bevolkingsonderzoek radicaal te veranderen.

Ernstige twijfels
Binnen de beroepsgroep van pathologen bestaan ernstige twijfels of het een verstandig besluit was en is om het BVO op deze manier te veranderen. De cervixcytologie scoort zeker geen 100 procent sensitiviteit en specificiteit; dat doet overigens geen enkel diagnosticum. Om een optimaal resultaat te kunnen behalen bij een BVO is de opkomst van groot belang. Hier ligt een kernprobleem; bij 60 procent van de vastgestelde cervixcarcinomen werd er geen voorafgaand uitstrijkje gemaakt. Vrouwen met een verhoogd risico nemen dus vaak niet deel.
Ziektedetectie is niet het primaire doel van kankerscreening maar het middel om de incidentie van kanker en het lijden en sterven aan de betreffende tumor binnen de onderzochte populatie te verminderen, dit afgewogen tegen een vooraf gestelde maximale prijs per gewonnen levensjaar. Als echter het ontdekken van (pre)maligne aandoeningen door middel van screening vooropstaat, bestaat het gevaar van overdiagnostiek en overbehandeling. Niet de sensitiviteit (de detectiekans van ziekte), maar de vals-alarmkans (=100%-specificiteit) is de bepalende factor voor de geschiktheid van een test voor kankerscreening, want die geeft de kans op overdiagnostiek- en behandeling aan.
Vanuit dit perspectief doet zich de vraag voor welke testmethode nu het beste gebruikt kan worden bij dit bevolkingsonderzoek. Om een rationele keuze te kunnen maken tussen screeningstesten moeten twee vragen worden beantwoord:

1 Welke van de testmethoden blijkt bij vergelijkend onderzoek – binnen het pakket van eisen waaraan een screeningstest moet voldoen – het beste te functioneren? Hierbij gaat het niet alleen om de succeskans om ziekte te detecteren maar vooral ook om de kans op overdiagnostiek en overbehandeling.

2 Blijkt de toepassing van de op grond van betere testeigenschappen gekozen alternatieve methode ook te resulteren in een betere realisering van de screeningsdoelstellingen? Deze vraag is pas te beantwoorden na jarenlang trialonderzoek.

Sterk verschillend
Bij vraag 1, de vergelijking van cytologisch onderzoek versus primaire hr-HPV-diagnostiek, is het allereerst van belang dat men zich realiseert dat het hier om twee essentieel verschillende soorten testen gaat. Cytologie bepaalt de aan- of afwezigheid van ziekte, een hr-HPV-test duidt slechts een risicofactor aan. De interpretatie van uitkomsten is daardoor ook sterk verschillend, wat gevolgen heeft voor het beoordelen van de testeigenschappen, met name de gevoeligheid (sensitiviteit) en de vals-alarmkans (specificiteit). Omdat met de hr-HPV-test virusinfecties worden aangetoond die later weer zullen uitdoven, is de kans op overdiagnostiek al op voorhand groter dan bij cytologisch onderzoek. De gevoeligheid van de hr-HPV-test zou daarentegen in theorie groter kunnen zijn.
Wie naar een betrouwbaar wetenschappelijk gefundeerd antwoord zoekt, komt terecht in een tsunami van circa 140 duizend artikelen over de etiologische betekenis van HPV, HPV-testen, verge-lijkend onderzoek HPV-diagnostiek versus cytologie (soms met HPV-triage) en implementatietrials. Vergelijkend onderzoek over langetermijneffecten qua baarmoederhalskankersterfte bij primaire HPV-screening versus cytologie ontbreekt vooralsnog. Welke conclusies zijn er op dit moment wel te trekken?
Over de accuratesse van HPV-testen is ook veel gepubliceerd, maar lang niet alle studies voldoen aan methodologische vereisten; een onafhankelijke beoordelingsstandaard ontbreekt vaak, waardoor een verificatiebias ontstaat, alleen positieve hr-HPV-testuitslagen leiden tot vervolgdiagnostiek, niet de negatieve.1

Vals alarm
Een recente meta-analyse laat slechts twaalf artikelen zien die voldeden aan de inclusiecriteria. De onderzoekers stelden vast dat de sensitiviteit van de hr-HPV-test varieerde tussen 58 en 94 procent en de specificiteit tussen 2 en 95 procent. De gepoolde sensitiviteit bedroeg 83 procent en de gepoolde specificiteit 71 procent.2 De verwachte lagere specificiteit van de hr-HPV-test werd in diverse onderzoeken, waaronder een Cochrane-evaluatie, bevestigd.3
Ter vergelijking, in het Gezondheidsraad-advies van 2011 is voor de kosteneffectiviteitsstudie gerekend met een sensitiviteit van de hr-HPV-test van 92 procent en een specificiteit van 96 procent!
Juist omdat deze vals-alarmkans bij kankerscreening zo doorslaggevend is, is de hr-HPV-test zeker niet superieur aan cytologie. Primaire screening op hr-HPV zal dus leiden tot meer onnodige diagnostiek c.q. behandeling en onnodige ongerustheid bij vrouwen.
Er zijn eveneens zeer veel publicaties verschenen die een vergelijking maken tussen cytologie en hr-HPV voor de detectiekans op (pre)maligne afwijkingen. Pileggi e.a. vonden slechts acht studies die aan de eisen voldeden en bij hun conclusies waren ze zeer terughoudend.4 Met name de lagere specificiteit van de hr-HPV-test tegenover de cytologie baarde zorgen. Een enkele maanden geleden gepubliceerde grote Amerikaanse studie laat zelfs ook een lagere sensitiviteit zien van de hr-HPV ten opzichte van cytologie voor de detectie van cervixcarcinomen.5 Die lagere sensitiviteit van hr-HPV-test werd zeer recentelijk bevestigd in een Belgische studie met 1 miljoen uitstrijken en follow-updata.6
Wat betreft de tweede vraag, de winst- en verliesrekening voor de deelnemende vrouwen, is een veel bredere en langdurige evaluatie nodig. Hierbij zijn niet alleen de diagnostische kenmerken van de screeningstest relevant, maar ook de effecten op morbiditeit en mortaliteit van de deelnemers en schatting van het number needed to screen. Deze studies zijn momenteel echter niet voorhanden.

Foutieve aannames
De hr-HPV-test is zeker nieuw in vergelijking tot de decenniaoude cytologie, maar niet zodanig overtuigend superieur dat dit een radicale verandering van het bevolkingsonderzoek rechtvaardigt. Zeker in het licht van de uitkomsten van recente meta-analyses zijn de aannames van de Gezondheidsraad in het rapport van 2011 foutief en de daarop gebaseerde conclusies zijn gezien het hierboven geschrevene niet overtuigend.
Er lijkt eerder te zijn toegewerkt naar een keuze op grond van hooggespannen verwachtingen in plaats van op basis van solide wetenschappelijke argumenten.


auteur

prof. dr. Raimond Giard
klinisch patholoog, klinisch epidemioloog en jurist

dr. Sietske Riemersma
klinisch patholoog

contact

s.riemersma@labpon.nl; cc: redactie@medischcontact.nl

Gemelde belangenverstrengeling: Riemersma: speakers fees: Lilly, Amgen; travel grant: Roche; advisory board: Pfizer, Amgen; research support: Amgen, Novartis. Giard: geen.

 


Commentaar NVOG

Giard e.a. hebben bij elke verandering in het bevolkings-onderzoek baarmoederhalskanker (in 1996, 2007 en nu) bezwaar gemaakt, met name tegen invoering van HPV-testen. Hoewel zij erkennen dat het huidige uitstrijkje ‘zeker geen honderd procent’ scoort, verdoezelen zij dat cytologie met zo’n 60 procent sensitiviteit voor significante laesies niet voldoet voor het opsporen van behandelbare voorstadia en dat daardoor de bijdrage van het huidige bevolkingsonderzoek aan het reduceren van sterfte door baarmoederhalskanker helaas zeer beperkt is. Giard en Riemersma gaan aan dit manco van het uitstrijkje voorbij, terwijl ze wel het verwijt maken dat sterftereductie nog niet is uitgezocht voor HPV-testen. Inderdaad laten die resultaten nog enkele decennia op zich wachten, maar intussen weten we wel dat met HPV-testen meer behandelbare voorstadia van kanker worden opgespoord dan met cytologie.
Zij ontkennen aan de hand van een niet-gerandomiseerde studie het in grote binnen- én buitenlandse gerandomiseerde studies aangetoonde voordeel van screening met HPV-testen. Ze leggen daarbij nadruk op de ‘vals-alarm’-kans, zonder kritiek te uiten op de huidige onverantwoorde kans op een fout-negatieve uitkomst bij de beoordeling van een uitstrijkje. In het nieuwe bevolkingsonderzoek wordt overigens rekening gehouden met vaker verwijzing naar de gynaecoloog, die terughoudend zal zijn met behandelen.
De Gezondheidsraad heeft in 2011 op basis van Nederlandse en buitenlandse studies besloten tot verbetering van het bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker door HPV-testen in te voeren als primair screeningsinstrument. Hierbij worden overigens alle HPV-positieve gevallen nog eens extra – maar nu dus selectief en dus potentieel beter – bekeken met het conventionele uitstrijkje. Deze allang noodzakelijke verbetering van het bevolkingsonderzoek moet niet worden tegengehouden door bijna vijf jaar na beslissing daartoe een discussie te beginnen met ondeugdelijke argumenten.

prof. dr. René Verheijen
gynaecologisch oncoloog, Utrecht, lid van de RIVM programmacommissie Bevolkingsonderzoek Baarmoederhalskanker, lid van het bestuur van de NVOG Werkgroep Cervix Uteri

dr. Ruud Bekkers
gynaecologisch oncoloog, Nijmegen, voorzitter van de NVOG Werkgroep Cervix Uteri




voetnoten

1. Xue X, Kim MY, Castle PE, Strickler HD. A new method to address verification bias in studies of clinical screening tests: Cervical cancer screening assays as an example. J Clin Epidemiol [Internet]. Elsevier Inc; 2014; 67 (3): 343-53. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jclinepi.2013.09.013.

2. Yin D, Jiang Y, Wang N, Ouyang L, Lu Y, Zhang Y, et al. The diagnostic value of serum hybrid capture 2 (CH2) HPV DNA in cervical cancer: a systematic review and meta-analysis. Tumor Biol [Internet]. 2014; 35 (9): 9247-53. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s13277-014-2214-4.

3. Arbyn M, Roelens J, Simoens C, Buntinx F, Paraskevaidis E, Ppl M, et al. Human papillomavirus testing versus repeat cytology for triage of minor cytological cervical lesions ( Review ) Human papillomavirus testing versus repeat cytology for triage of minor cytological cervical lesions. Cochrane Libr. 2013; (3): 1-200.

4. Pileggi C, Flotta D, Bianco A, Nobile CG a, Pavia M. Is HPV DNA testing specificity comparable to that of cytological testing in primary cervical cancer screening? Results of a meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Cancer 2014; 135 (1): 166-77.

5. Blatt AJ, Kennedy R, Luff RD, Austin RM, Rabin DS. Comparison of cervical cancer screening results among 256,648 women in multiple clinical practices. Cancer Cytopathol [Internet]. 2015; (May): n/a – n/a. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/cncy.21544

6. Benoy I, Depuydt C, Sahebali S, VandenBroeck D, Jonckheere J, Salembier G, Vereecken A, Bogers J. Screening advantage of cytovirological co-testing tot prevent invasive cervical cancer: The AML experience. Abstract HPV15-0164 presented at the 30th IPV conference, Lisbon 17-21 sept 2015.



Met de hr-HPV-test is de kans op overdiagnostiek op voorhand groter dan met cytologisch onderzoek.
Met de hr-HPV-test is de kans op overdiagnostiek op voorhand groter dan met cytologisch onderzoek.

lees ook

<b>Download dit artikel (PDF)</b>
opinie vaccinatie baarmoederhalskanker bevolkingsonderzoek
Dit artikel delen
Op dit artikel reageren inloggen

Reacties

  • dr. Mathilde E. Boon, patholoog, Lieveren 22-10-2015 00:00

    "Het bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker voldoet uitstekend.

    Op pagina 1910 van het Medisch Contact van 18 oktober 2015 lees ik het artikel van mijn collegae Giard en Riemersma “Het nieuwe HPV-bevolkingsonderzoek voldoet niet”. Ik kan het daar helemaal mee eens zijn.
    Wellicht kan ik met relevante gegevens iets positiefs aandragen in de discussie die op dit moment is losgebroken bij de Nederlandse pathologen (NVVP). Het is verstandig na te denken over de verwachte toename van zorgconsumptie en ongerustheid als gevolg van de beoogde virustest.

    Mijn bijdrage betreft een rapportage van 62.355 diagnoses die in het jaar 2010 door het LCPL (Leids Cytologisch en Pathologisch Laboratorium) zijn gesteld. Dat jaar werden er geen glaasjes (uitstrijkjes) meer naar Leiden ingestuurd, maar kwam er van iedere BO-vrouw een potje met een borsteltje binnen. We gebruiken hiervoor de term ‘monster’. Van de cervixmonsters uit de eerstelijn is slechts 21% gecodeerd als niet bevolkingsonderzoek (NBO). Het leeuwendeel, liefst 79%, is uit het bevolkingsonderzoek (BO)!

    De cytoscores (het promillage voor een diagnosegroep) voor Pap II en Pap IIA zijn zowel maximaal, als torenhoog voor de jongste groep, en wel 47‰ voor Pap-klasse II en 36‰ voor Pap-klasse IIIA. Deze BO-vrouwen zouden in principe prima onder controle van de huisarts kunnen blijven, en dat gebeurde dan ook in de jaren tachtig. Het is wel beter de vrouwen met Pap IIIB en hoger direct naar de vrouwenarts te verwijzen: dat wordt dan ook geadviseerd. Voor de jongste BO-vrouwen is de cytoscore voor deze groep 7,88‰ en voor de oudste 1,26‰. Slechts minder dan 1% van de cervixmonsters was van onvoldoende kwaliteit. Grappig genoeg kregen van de visiterende patholoog het commentaar dat we in Leiden te laag zaten met ons percentage!!! Onze ervaring is dat het erg moeilijk is om de huisarts uit te leggen dat het ingezonden monster van onvoldoende kwaliteit was om een diagnose te kunnen stellen. Nog veel lastiger is het voor de arme huisarts zulks aan de vrouw te vertellen.

    In onze communicatie met de huisartsen wijzen wij erop dat een negatief uitstrijkje lang niet alles zegt: het kan zijn dat we te maken hebben met een fout-negatieve uitslag. Gelukkig gebeurt dat uiterst zelden, maar als zulks het geval is, krijgen we direct een telefoontje van de huisarts.

    Tenslotte durf ik zonder voorbehoud te stellen dat het uitstekende Nederlandse BO het allerminst verdient om als directe opvolger het door de Gezondheidsraad verdedigde HPV-avontuur te krijgen. De huisartsen is het gelukt het roer om te krijgen, door aan de bel te trekken, waarom zouden de pathologen dat ook niet kunnen?

    "

  • J.M.M. Grefte, patholoog, HUISSEN Nederland 22-10-2015 00:00

    "Gynaecologen Verheijen e.a. focussen op de in hun ogen lage sensitiviteit van de conventionele uitstrijk waarmee zij de werkelijke discussie (i.c. een optimale balans tussen sensitiviteit en specificiteit) uit de weg gaan. Zij verzuimen tevens te melden dat van de gerandomiseerde studies welke het voordeel van screening met HPV zouden hebben aangetoond, de belangrijkste inmiddels door vermeende belangenverstrengeling niet meer in beschouwing mag worden genomen. Belangenverstrengeling is mede de oorzaak dat de discussie nu publiekelijk gevoerd wordt.
    Al sinds het GR advies bestaat twijfel over de juistheid daarvan. Het huidige BVO BMHK behoort tot de beste en goedkoopste ter wereld en koppelt een hoge sensitiviteit (tenminste 60-70%) aan een zeer hoge specificiteit (>95%). Met name de opkomst (66%) zou primair verbeterd moeten worden (aldus ook advies GR).
    Met de switch naar een HPV test als primair diagnosticum wordt echter ingezet op een (vermeende) hogere sensitiviteit. De kosten van de lagere specificiteit zijn onvoldoende duidelijk. De gynaecologen beloven “terughoudend te zijn met behandelen”, maar de naar hen verwezen vrouw is inmiddels wel drager van een oncogeen virus. De HPV-positieve vrouwen zonder atypische cellen in het uitstrijkje, zullen in het gunstigste geval door de huisarts gerustgesteld kunnen worden.
    De tweede grote verandering in het nieuwe BVO is het feit dat, in het streven naar een hogere opkomst, non-responders uitgenodigd zullen worden gebruik te maken van een HPV self sampling test. Het is te verwachten dat het merendeel van de vrouwen straks voor deze optie zal kiezen. De sensitiviteit en specificiteit van deze testen in de setting van een BVO zijn echter vooralsnog volstrekt onvoldoende.
    Concluderend, bij de voorgestelde nieuwe opzet van het BVO BMHK kunnen en moeten op zijn minst enkele kritische kanttekeningen worden geplaatst.
    Heleen Doornewaard en Annemarie Grefte, pathologen, Gelre ziekenhuizen Apeldoorn. "

  • H.M.Peters, patholoog, Ex-lid van commissie kwaliteit uitvoeringstoets , Diepenveen 21-10-2015 00:00

    "Het valt mij op in de reacties dat de sensitiviteit van het cytologisch onderzoek laag wordt benoemd, n.l. resp. 60% (Verheyen) en 50% (van Kemenade). Daartegenover wordt de sensitiviteit van de Hr-HPV test als “meer dan 90%” aangegeven.
    Het advies van de Gezondheidsraad is gebaseerd op een sensitiviteit van 94% voor HPV-screening, en van 65% voor cytologisch onderzoek. Met deze waarden is de kosten-effectiviteit van Hr-HPV screening berekend. Echter : wat betreft de cytologie is deze waarde niet actueel.
    Het bevolkingsonderzoek in Nederland vind nu plaats door cytologie met HPV triage. Dit heeft een programma sensitiviteit van 93%, beduidend hoger dan oude cijfers die door andere respondenten worden genoemd, en marginaal verschillend van de HPV sensitiviteit.
    Zowel voorstanders als critici merken op dat het grootste probleem bij voorkomen van cervixcarcinoom ligt bij de populatie vrouwen die niet deelneemt aan het BVO.
    Feltman denkt in dat opzicht dat een screeningsmethode die geschikt is voor thuistesten, een hogere deelname oplevert en daarmee een bijdrage kan leveren aan sterfte reductie door cervixcarcinoom. Dat zou best kunnen, maar thuistesten is in de praktijk niet getoetst in een BVO-setting. Het is onvoldoende duidelijk of met dit middel de doelstelling gerealiseerd kan worden . Daarbij blijft de vraag of deze methode ook de beste is voor vrouwen die deelnemen aan de reguliere screening.
    Het verhogen van de deelname aan het BVO is een totaal ander probleem dan de gevoeligheid van de test.
    Ook is onderbelicht dat de voorgestelde grote transitie grote consequenties heeft voor de organisatie en continuiteit van cytologie-afdelingen van PA laboratoria in Nederland. Door wegvallen van banen gaat veel expertise verloren, niet alleen van cervixonderzoek.
    Deze som van onzekerheden maakt de voorgestelde abrupte overgang naar een nieuw BVO een onnodig riskant en ongewis avontuur."

  • Bonneux, Verpleeghuisarts - epidemioloog np, Boechout 11-10-2015 00:00

    "Ik lees bij Snijders en Berkhof "... de bijdrage van het huidige bevolkingsonderzoek aan het reduceren van sterfte door baarmoederhalskanker helaas zeer beperkt is." Ik lees op de site van het RIVM (11/10/2015) "Verschillende patiëntcontrole- en cohortonderzoeken tonen aan dat deelnemers aan het bevolkingsonderzoek een 66-80% lagere kans hebben te overlijden aan baarmoederhalskanker". We kunnen het gauw eens worden dat de publieksinformatie van het RIVM schaamteloos misleidend is. Maar ik kan me niet herinneren dat Snijders en Berkhof hiertegen hebben geprotesteerd. Ze illustreren zo ongewild de rotte kern van publieksinformatie over kankerscreening door belanghebbende partijen."

  • S.A. Riemersma, patholoog, HENGELO OV Nederland 08-10-2015 00:00

    "Wie zich fixeert op maximale ziektedetectie, negeert de toename van onnodige diagnostiek. Vergelijking van testen voor geschiktheid voor kankerscreening omvat zowel sensitiviteit als specificiteit. Specificiteit is nog belangrijker want een indicatie voor het aantal mensen dat onnodige diagnostiek ondergaat, met als gevolg kostenverhoging en leed van vrouwen. Vergelijkend onderzoek op testkenmerken maakt duidelijk dat in landen met goed opgeleide analisten zoals Nederland, de gevoeligheid van de HPV-test nauwelijks verschilt van die van cytologie. In recente grote studies werden door de HPV test zelfs méér cervixcarcinomen gemist! De specificiteit van de HPV-test is beduidend lager dan die van cytologie, vaker vals-alarm dus. Hoe kunnen twee qua aard totaal verschillende testen vergeleken worden? Kennis van het natuurlijke beloop van HPV-infecties is noodzakelijk, immers HPV induceert cervixlaesies die grotendeels in remissie gaan. Voor het opsporen van tijdelijke afwijkingen is een BVO niet bedoeld. Ziekteopbrengst en sensitiviteit alleen is dus geen goede effectmaat. Vergelijkende studies tussen cytologie met HPV triage en primaire HPV screening dienen de basis te zijn voor de juiste testkeuze en het screeningsbeleid. Voor Nederland ontbreken deze studies. Wat betreft de testkenmerken liggen de zaken ook anders dan gesteld door de voorstanders van primaire HPV screening. In Regio Oost bedraagt de sensitiviteit van het BVO voor CIN3+ lesies al jaren 86-91%, significant hoger dus dan beweerd door Verheijen et al. De stelling dat het nieuwe BVO méér carcinomen zal detecteren is dan ook zeer pretentieus. De gunstige effecten van de nieuwe opzet worden door de voorstanders sterk overschat, de nadelige effecten onderschat. Baat het niet, het schaadt altijd! Kortom, doorhollen op de nu ingeslagen weg is makkelijk. Het vraagt echter moed om op basis van voortschrijdend inzicht een genomen beslissing opnieuw te overwegen."

 

Cookies op Medisch Contact

Medisch Contact vraagt u om cookies te accepteren voor optimale werking van de site, kwaliteitsverbetering door geanonimiseerde analyse van het gebruik van de site en het tonen van relevante advertenties, video’s en andere multimediale inhoud. Meer informatie vindt u in onze privacy- en cookieverklaring.