Het genoom voorbij

Proteomics moet leiden tot geïndividualiseerde geneeskunde

Vier dagen voor de gelijktijdige publicaties in Science en Nature over het menselijk genoom maakte een groep wetenschappers en vertegenwoordigers van de biotechnologische en farmaceutische industrie de oprichting van de Human Proteome Organisation (HUPO) bekend. Het doel van HUPO ligt in het verlengde van dat van de Human Genome Organisatie. Nu het genoom in kaart is gebracht, is het proteoom aan de beurt. HUPO moet duidelijk maken voor welke eiwitten het genoom codeert, hoe de productie van de eiwitten totstandkomt en hoe de eiwitten functioneren.

Gigantisch

Het genoom werd vaak voorgesteld als een bouwplan. Het heeft echter meer overeenkomsten met de onderdelenlijst van ‘het boek des levens’. Het proteoomproject moet wel het bouwplan opleveren; deel twee van ‘het boek des levens’ dus.

Het ontrafelen van het proteoom is vele malen complexer dan het in kaart brengen van het genoom. HUPO plaagde haar collega-wetenschappers dan ook met de ondertitel ‘Genes Were Easy’ bij het wereldkundig maken van het Human Proteome Project. ‘Voor de mens geldt dat er minimaal dertigduizend genen zijn die in theorie allemaal met elkaar een interactie kunnen aangaan’, licht prof. dr. Ian Humphery-Smith vanuit zijn kantoor in Bunnik toe. ‘Dat het genoom veel kleiner is dan gedacht, maakt het voor eiwitonderzoekers wel minder ingewikkeld, maar het ontrafelen van de eiwitbiologie blijft een gigantische opgave. Eén gen kan immers voor meer dan één eiwit coderen. Op basis van recent onderzoek gaan we ervan uit dat elk gen gemiddeld tussen de vijf en tien eiwitten voortbrengt. Het meest extreme voorbeeld is een gen dat voor 70 eiwitten codeert. Eiwitten kunnen bovendien allerlei processen ondergaan zoals fosforylering, glycosylering, koppeling aan ubiquitine, enzovoort. Dat verhoogt de complexiteit van het proteoom nog vele malen.’

Conflictscenario

De Australiër Humphery-Smith is sinds 1999 hoogleraar aan de faculteit Farmacie van de Universiteit Utrecht. Tevens is hij ‘managing director’ en ‘chief operating officer’ van Glaucus Proteomics, een aan de universiteit gelieerd bedrijf dat zich richt op het identificeren en karakteriseren van ziektespecifieke eiwitten. Humphery-Smith is een van de oprichters van HUPO. In het project participeren bijvoorbeeld ook de universiteit van Harvard en Celera, het bedrijf dat parallel aan HUGO het genoom in kaart heeft gebracht. ‘Celera is deze keer een partner. Het is belangrijk dat er ditmaal geen conflictscenario ontstaat, zoals dat bij het genoom wel het geval was. Het proteoom is zo complex dat we geen dubbel werk kunnen verrichten, maar systematisch te werk moeten gaan. Voor de goede orde: HUPO is een commercieel project met steun van overheden en academische instituten.’

Het proteoomonderzoek moet de voorspellingen die voorafgingen aan het in kaart brengen van het genoom, waarmaken. De beloofde vracht aan nieuwe therapieën en medicijnen is er met het in kaart brengen van het genoom immers nog niet. ‘Allereerst wil ik stellen dat het huidige inzicht in het humane genoom al wel gezondheidswinst heeft opgeleverd. Kijk maar naar de preventie van borstkanker door screening op de borstkankergenen BRCA1 en -2. Maar bij de meeste ziekten zijn nu eenmaal veel genen betrokken. Daarom kan een geneticus dé oorzaak van een ziekte niet vinden. Het zijn de eiwitten die bepalen of je gezond of ziek bent.’

Biochips

Zoals te verwachten van iemand die naast het hoogleraarschap ook een bedrijf runt, is Humphery-Smith zeer positief over de verwachtingen die men van het eiwitonderzoek heeft. ‘Twee jaar geleden werd er in een editorial in Nature nog de draak gestoken met proteomics. Het proteoom bestaat immers feitelijk niet (het woord is een samentrekking van proteïne en genoom, red.). Inzicht in de regulatie en functie van alle eiwitten zal zeker klinisch relevante resultaten opleveren. Het zal leiden tot de individualisering van de geneeskunde. Niemand kijkt er tegenwoordig meer van op dat patiënten met diabetes hun eigen bloedsuikerspiegel in de gaten houden. Dat idee van zelfbehandeling gaat een vlucht maken. Aan het eind van dit jaar zullen er biochips zijn die van praktisch elk eiwit de activiteit bepalen op basis van het messenger-RNA. Het probleem is echter dat je voor klinische toepassingen geen gebruik kunt maken van dit message-niveau omdat de boodschap niet lang zichtbaar is. RNA is binnen tien seconden weer verdwenen. Als de boodschap is doorgegeven, heb je de boodschapper ook niet meer nodig. De producten, met andere woorden de eiwitten, hebben een halfwaardetijd van uren en zijn daardoor wel goed te monitoren. Het uiteindelijke doel is een proteoombiochip waarmee de gezondheidstoestand van de patiënt is te bepalen. Gewoon een testapparaatje waar je een druppeltje bloed, wat urine of een biopt in stopt en dat het eiwitpatroon analyseert. Bedrijven als Agilent, Texas Instruments en Motorola werken hier heel hard aan.’

‘Met behulp van de biochips zijn per individu per dag honderdduizend gegevens te verkrijgen’, vervolgt een duidelijk enthousiaste Humphery-Smith. ‘Hiermee is bijvoorbeeld het effect van geneesmiddelen veel beter meetbaar. Nu weten we eigenlijk nog maar weinig over het effect van geneesmiddelen. Is het wel het juiste middel voor de betreffende patiënt? Is de patiënt niet allergisch? Hoe zit het met de bijwerkingen? Denk eens aan oudere patiënten die wel vijf of zes verschillende medicijnen tegelijkertijd krijgen voorgeschreven. Hoe die medicijnen elkaar beïnvloeden weten we nu eigenlijk niet. Straks is het mogelijk om daar wel inzicht in te verkrijgen.’

Zelfdiagnose

Humphery-Smith denkt dat geïndividualiseerde geneeskunde met behulp van biochips binnen tien jaar realiteit is. Maar zullen patiënten wel vertrouwen hebben in diagnostiek op basis van een chip? ‘Als patiënten geven om een betere gezondheidszorg wel’, raast de hoogleraar. ‘Want hoe gaat het momenteel? Een patiënt staat maanden op de wachtlijst voor een afspraak die vervolgens vijf minuten duurt. Als de patiënt niet met een geneesmiddel naar buiten komt, is hij niet tevreden. Dat moet toch beter kunnen! De oplossing ligt in de zelfzorg zonder dat daarbij sprake is van zelfdiagnose. Eigenlijk zoals dat nu ook met diabetes het geval is. De patiëntengegevens van de biochip gaan naar een zenuwcentrum waar een analyse plaatsvindt en een advies volgt, dat kan variëren van ‘niets aan de hand’ tot het verzoek om een afspraak met de arts te maken.’

De in microbiologie en immunobiologie gespecialiseerde Australiër vervolgt: ‘Voor het eerst in de geschiedenis van de geneeskunde kunnen we af van de grotendeels op intuïtie gebaseerde diagnose en daarvoor in de plaats een diagnose stellen aan de hand van gegevens over wat er daadwerkelijk in een patiënt gebeurt. In de wiskunde en natuurkunde is al drie eeuwen duidelijk dat intuïtie de slechtste manier is om inzicht in het universum te krijgen. In de biomedische wetenschap baseren we ons daar echter nog steeds op. Diagnostiek op basis van biochips moet beter zijn dan op basis van het menselijk brein. Daarvoor is de biologie te ingewikkeld.’

Sikkelcelanemie

De technologie waarmee de complexe biologie moet worden ontrafeld, maakt een snelle ontwikkeling door. Eiwitten kunnen worden gescheiden met behulp van tweedimensionale gelelektroforese. Het karakteriseren van eiwitten kan met behulp van kristalografie, hybridisatietechnieken, elektronenmicroscopie, NMR-technologie en geavanceerde massaspectrometrie. Met deze laatste methode is bijvoorbeeld het hemoglobine-eiwit van een patiënt met sikkelcelanemie te onderscheiden van dat van een niet-patiënt, terwijl er slechts één aminozuur afwijkt.

De technologie waarmee Glaucus Proteomics het proteoom te lijf zal gaan, is gebaseerd op de interactie tussen antilichamen en antigenen. Hierbij wordt gebruikgemaakt van ELISA’s (enzyme-linked immunosorbent assays). Voor deze technologie is gekozen vanwege de industriële schaal waarop de ELISA is uit te voeren. ‘Omdat het proteoom zoveel complexer is dan het genoom, is automatisering noodzaak. Ter vergelijking; Celera is in staat 30 miljard nucleotiden per maand te karakteriseren. In het eiwitonderzoek moeten we dat getal ruimschoots overtreffen.’

Het eerste gerobotiseerde laboratorium wordt momenteel in Engeland gebouwd en komt in maart naar Utrecht. Aanvankelijk zullen vijftigduizend ELISA’s per dag worden uitgevoerd. Binnen drie jaar moeten in de voormalige Kodak-fabriek vijf productielijnen draaien, waar elke dag een half miljard moleculen kunnen worden gescreend.

Competitief

Hoewel maar 15 procent van de biotechnologische bedrijven buiten de Verenigde Staten staat, is Humphery-Smith van mening dat Nederland wel een rol van betekenis kan spelen bij het ontrafelen van het proteoom. ‘Wat betreft het genoom heeft Nederland weinig betekend. Er is te traag op de ontwikkelingen gereageerd en er is te weinig geld in gestopt. Maar wat betreft het proteoomonderzoek heeft Nederland een competitief voordeel. De technologische infrastructuur van dit land is namelijk ongeëvenaard.’

Vanwege de complexiteit van functioneel eiwitonderzoek zijn zeer krachtige computers onontbeerlijk. Om inzicht te krijgen in het proteoom moeten alle eiwitgegevens in databases worden opgeslagen. In die databases vindt vervolgens ook weer onderzoek plaats.

De beschikbaarheid van krachtige computers is een van de belangrijkste redenen voor Humphery-Smith om Australië te verruilen voor Nederland. SARA, het nationaal expertisecentrum op het gebied van computers en netwerken, heeft immers supersnelle computers. Wat SARA aan rekenkracht in huis heeft, hoort tot de wereldtop. Een ander voordeel van Nederland is het feit dat de dataverbindingen hier zeer snel zijn. Vanuit verschillende academische centra kan per seconde 1 gigabit aan informatie worden verstuurd.

‘Het onderzoek naar het proteoom heeft meer met computerwetenschappen dan met biologie te maken’, licht Humphery-Smith toe. De complexiteit is zo groot dat er niet alleen zeer krachtige computers nodig zijn, maar ook intelligente computertechnologie. Maar ook daar is Nederland goed in. In de biologie is hier tot nu toe nog nauwelijks complexiteitanalyse toegepast. Daarom moeten wiskundigen, computerwetenschappers en biologen ook samen om de tafel.’

Zakenman

De in Nederland aanwezige technologische infrastructuur is niet de enige reden dat de Australiër Sydney verruilde voor Utrecht. Op het zuidelijk halfrond zat zijn bedrijf eenvoudig te ver weg van de farmaceutische industrie, de potentiële klanten van Glaucus Proteomics. Ook de aansluiting bij de Universiteit Utrecht was deels uit commerciële overwegingen. Humphery-Smith: ‘Je kunt het eiwitonderzoek niet alleen doen. Samenwerking tussen overheid, academie en industrie is nodig, simpelweg omdat het ‘te groot’ is.’

Een commissie geleid door de voorzitter van de Sociaal-Economische Raad, Herman Wijffels, brengt binnenkort een advies uit over het bedrag dat de Nederlandse overheid in het eiwitonderzoek zou moeten steken. Humphery-Smith is van mening dat dat voor de komende vijf jaar vijf- tot zeshonderd miljoen gulden moet zijn. Lachend: ‘Meer mag natuurlijk ook.’ Op de vraag of hij een academicus of een zakenman is, volgt een zeer zorgvuldig - en in een soort telegramstijl - geformuleerd antwoord: ‘Ik kwam naar Nederland om te werken aan het humaan proteoom project - stop.’