Heinekenprijswinnaar Carmeliet richt zijn pijlen op het celmetabolisme

Angiogeneseonderzoeker Peter Carmeliet heeft de focus van zijn onderzoek verlegd van groeifactoren die van buiten de cel bloedvatgroei beïnvloeden, naar het metabolisme binnen in cellen. De Belg ontvangt voor zijn onderzoek de Heinekenprijs voor Geneeskunde.

‘Jullie zullen waarschijnlijk nooit meer iemand tegenkomen met een hogere h-index’, zegt hoogleraar Christine Mummery tegen een zaal vol studenten en onderzoekers, die komen luisteren naar een lezing van wetenschapper Peter Carmeliet. De Belg houdt de lezing in het LUMC omdat hij de Heinekenprijs voor Geneeskunde heeft ontvangen. Carmeliet is een echte basale wetenschapper, zegt Mummery, die laat zien wat het bestuderen van één celtype kan opleveren, tot in de kliniek aan toe. Het centrale thema in zijn werk is de nieuwvorming van bloedvaten, oftewel angiogenese. Hij heeft belangrijk onderzoek gedaan naar eiwitten die de angiogenese stimuleren, zoals VEGF (vasculaire-endotheelcelgroeifactor). De VEGF-remmer bevacizumab staat inmiddels geregistreerd als middel tegen verschillende vormen van kanker. Carmeliet ontdekte dat VEGF niet alleen effect had op bloedvaten, maar ook op motorische zenuwen. Inmiddels zijn al trials gestart om het effect van VEGF-behandeling op ALS te onderzoeken. Carmeliet deed ook belangrijk werk aan een andere groeifactor: PlGF (placentagroeifactor). Anti-PlGF-middelen worden nu getest bij kinderen met uitbehandelde hersenkanker.

Maar zoals dat gaat in de wetenschap: soms is de praktijk niet zo mooi als de theorie. Carmeliet vertelt in zijn lezing over de teleurstellende resultaten van VEGF-remmers in de oncologie: ‘Het werkt. Op de korte termijn is de overleving van patiënten gemiddeld beter als ze bevacizumab krijgen, maar op langere termijn niet. Er ontstaat resistentie, en andere groeifactoren, zoals FGF (fibroblastgroeifactor), nemen de rol van VEGF over. Die route kunnen we ook blokkeren, maar de kankercel zal altijd slimmer zijn. Daarom richten we ons niet meer op groeifactoren.’ Carmeliet maakt de vergelijking met een auto. De auto is het bloedvat, de groeifactoren zijn de bestuurders. ‘Als één bestuurder uitstapt, staat de auto stil, maar er komt telkens weer een nieuwe bestuurder die verder rijdt. Ik denk dat we de auto beter kunnen stoppen door de motor stil te leggen: het metabolisme van de endotheelcellen.’

Carmeliet verlegde daarom zijn onderzoeksveld naar het metabolisme. Hij probeert te achterhalen of het metabolisme van endotheelcellen – de bouwstenen van bloedvaten – zodanig verschilt van dat van andere cellen, dat het een aangrijppunt voor therapieën zou kunnen zijn. Dat leverde al verschillende interessante leads op, die hij in sneltreinvaart de revue laat passeren. Zo blijkt de energieproductie van endotheelcellen voor 85 procent afhankelijk van glycolyse, de anaerobe stofwisseling. Daardoor kunnen bloedvaten juist groeien waar ze nodig zijn: omgevingen waar te weinig zuurstof is. Bij muizen is al aangetoond dat de groei van bloedvaten bij geïnduceerde retinopathie is af te remmen door met een specifiek enzym de glycolyse te remmen. Carmeliet heeft aangetoond dat dezelfde remmer de bloedvaten rondom een tumor kan normaliseren. Iets wat op zichzelf al een nieuw paradigma in de oncologie is: angiogenese niet afremmen maar normaliseren. Carmeliet: ‘Door hypoperfusie gaan tumoren eerder metastaseren, en zijn ze minder goed bereikbaar voor chemotherapie en andere medicatie. We zien dat we de afwijkende vaten van tumoren in muismodellen kunnen normaliseren door de glycolyse niet plat te leggen, maar slechts een kwart te verlagen. Daardoor treedt minder uitzaaiing op, en is de tumor beter behandelbaar. We laten de oververhitte motor van de auto als het ware afkoelen.’ Door bestudering van het metabolisme vond het Leuvense team ook manieren waarop verschillende subtypes endotheelcellen van elkaar te onderscheiden waren. Nuttig, want sommige subtypes zijn oververtegenwoordigd in tumoren. Door ontrafeling van het metabolisme is dus specifieker in te grijpen op juist die subtypes. Carmeliet sluit zijn lezing af met de titel van een Science-artikel uit 2010, waar hij het hartgrondig mee eens is: ‘Metabolism is not boring’.