Hebben covid-19-patiënten iets aan chloroquine en hydroxychloroquine?

Chloroquine en hydroxychloroquine worden genoemd als opties om covid-19 te behandelen. Deskundigen van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen keken naar de effectiviteit en de bijwerkingen. Ze roepen op tot voorzichtigheid.

Er is geen bewijs voor de klinische werkzaamheid van chloroquine en hydroxychloroquine (CQ/HCQ) bij covid-19. Er is weliswaar in vitro virusremming aangetoond en enkele publicaties suggereren ook in vivo effect, waardoor CQ/HCQ off-label wordt gebruikt.1 2 Maar dit positieve effect wordt niet consistent gemeld. Er is tevens een publicatie die suggereert dat behandeling met hydroxychloroquine het beloop van covid-19 verslechtert.3 Vooralsnog ontbreken grote, gerandomiseerde, gecontroleerde studies die bewijs leveren voor de werkzaamheid en veiligheid van CQ/HCQ bij covid-19. Bij gebrek aan bewezen effectieve therapie worden er in Nederland en omringende landen, patiënten die met matig ernstige symptomen van covid-19 zijn opgenomen in het ziekenhuis, behandeld met CQ/HCQ. Hierbij dient men zich te realiseren dat hoewel het veiligheidsprofiel van CQ/HCQ bekend is bij patiënten met malaria of auto-immuunziekten, het veiligheidsprofiel bij covid-19 patiënten relatief onbekend is. Aangezien een ernstig beloop van covid-19 vaker voorkomt bij ouderen en patiënten met comorbiditeiten, is de behandelde populatie covid-19-patiënten mogelijk gevoeliger voor bijwerkingen van CQ/HCQ. Daarnaast onderstrepen we nog eens dat een bekend veiligheidsprofiel niet wil zeggen dat een middel veilig is. Aan de hand van veiligheidsgegevens gerapporteerd voor CQ/HCQ willen we voorschrijvers attenderen op bijwerkingen die relevant zijn voor covid-19-patiënten en die meegewogen moeten worden in de overweging om een patiënt wel of niet met hydroxychloroquine of chloroquine te behandelen.

Veiligheidsprofiel

Op basis van (pre)klinische studies is gebleken dat HCQ leidt tot minder toxiciteit dan CQ.4 Beide middelen worden gemetaboliseerd door de lever en de nier, hebben een zeer lange halfwaardetijd (1 á 2 maanden) en er is nauwelijks verdeling in vetweefsel. Hiermee moet rekening worden gehouden om dosisafhankelijke toxiciteit te voorkomen.5 Eenmalige orale toediening kan leiden tot buikpijn, misselijkheid, braken, hoofdpijn, duizeligheid, wazig zien, vermoeidheid en mentale klachten. Deze bijwerkingen zijn echter meestal mild en voorbijgaand van aard. Ernstiger bijwerkingen zijn jeuk, cardiovasculaire aandoeningen, dyskinesie, oculaire schade, neuromusculaire aandoeningen en gehoorverlies.6 De therapeutische breedte van zowel HCQ als CQ is smal en de toxiciteit is sterk gerelateerd aan de totale expositie, mede door de lange halfwaardetijd. Parenterale toediening en overdosering kunnen leiden tot hypotensie, hartritmestoornissen, bradycardie, atrioventriculair-blok en elektrolytstoornissen; reden om parenterale toediening te beperken.6 Een eenmalige dosis van 20 mg/kg CQ wordt als toxisch beschouwd en doses van 30 mg/kg CQ kunnen letaal zijn.7

Bijwerkingen

Behalve het algemene veiligheidsprofiel van CQ/HCQ zijn er bijwerkingen die mogelijk interfereren met het klinisch beeld van covid-19 omdat bijwerkingen en symptomen op elkaar lijken. Dit zijn met name de cardiale, neuropsychiatrische en gastro-intestinale bijwerkingen. De wereldwijde farmacovigilantie database van de WHO, VigiAccesTM, geeft inzicht in spontane meldingen van mogelijke bijwerkingen in deze orgaansystemen.8 De vijf meest gerapporteerde bijwerkingen in deze klassen staan in tabel 1. Tot de cardiale bijwerkingen van CQ/HCQ behoren geleidingsstoornissen (bundeltakblok, atrioventriculair-blok, QT-verlenging en torsade de pointes) en cardiomyopathie (hypertrofie en decompensatio cordis).9 A priori blijken covid-19-patiënten – vanwege hun klinische toestand en eventuele comorbiditeiten – een hoger risico te hebben op hartritmestoornissen, QT-verlenging en myocardschade.10 11 De cardiale bijwerkingen van CQ/HCQ kunnen dus juist in deze populatie extra relevant zijn, zeker ook als CQ/HCQ wordt gegeven in combinatie met andere middelen die de QT-tijd verlengen (zoals azitromycine, een combinatie die door sommige auteurs gepropageerd wordt).12

Neuropsychiatrische bijwerkingen zijn gerapporteerd bij gebruik van CQ/HCQ. Neurologische bijwerkingen zijn spierzwakte, diplopie, dyskinesie, insulten, myasthenisch syndroom en bij langdurig gebruik ook neuromyopathie.6 9 13 14 Psychische/psychiatrische bijwerkingen zijn onder andere slapeloosheid, agitatie, psychose, hallucinaties, depressie, angst, agressie en verwarring, waarbij de psychiatrische bijwerkingen binnen enkele dagen na start van therapie ontstonden en verbeterden na staken van therapie.14 Covid-19-patiënten hebben in veel gevallen last van dyspnoe, angst en slapeloosheid, hetgeen wederom versterkt kan worden door gebruik van CQ/HCQ. Ten slotte, zijn er covid-19-patiënten bij wie gastro-intestinale klachten op de voorgrond staan.15 Juist voor hen zijn de veel gerapporteerde gastro-intestinale bijwerkingen van HCQ of CQ problematisch.

Conclusie

Gezien het gebrek aan werkzaamheid en veiligheid van HCQ en CQ bij matig ernstige symptomen van covid-19 en de ernst van de bijwerkingen pleiten wij er voor om terughoudend te zijn met gebruik CQ/HCQ en de voordelen af te wegen tegen de mogelijke risico’s zoals hierboven beschreven voor de individuele patiënt. Behandeling zou zoveel mogelijk uitgevoerd moeten worden in het kader van gerandomiseerde studies zodat uiteindelijk de nodige kennis over veiligheid en effectiviteit kan worden verzameld.

Auteurs

Dr. Sanna Gevers, klinisch beoordelaar infectieziekten, College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, Utrecht

Dr. Marcel S.G. Kwa, beoordelaar pharmacovigilantie, College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, Utrecht

Dr. E. (Leonoor) Wijnans, klinisch beoordelaar infectieziekten, College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, Utrecht

Dr. Kees van Nieuwkoop, collegelid, College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, Utrecht, Internist-Infectioloog, Haga Ziekenhuis, Den Haag

Contact

s.gevers@cbg-meb.nl.

c.c.: redactie@medischcontact.nl

Literatuur

1. Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Bioscience trends 2020; 14: 72-3.

2. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell research 2020; 30: 269-71.

3. Magagnoli J, Narendran S, Pereira F, et al. Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with COVID-19. Bron: medRxiv 2020: 2020.04.16.20065920.

4. Browning DJ. Pharmacology of Chloroquine and Hydroxychloroquine. In: Hydroxychloroquine and Chloroquine Retinopathy. p.35-64: Springer, New York, 2014.

5. Plantone D, Koudriavtseva T. Current and Future Use of Chloroquine and Hydroxychloroquine in Infectious, Immune, Neoplastic, and Neurological Diseases: A Mini-Review. Clinical drug investigation 2018; 38: 653-71.

6. Salako LA. Toxicity and side-effects of antimalarials in Africa: a critical review. Bulletin of the World Health Organization 1984; 62 Suppl: 63-8.

7. Taylor WR, White NJ. Antimalarial drug toxicity: a review. Drug safety 2004; 27(1): 25-61.

8. VigiAccessTM. All data contained in VigiAccessTM is sourced from VigiBase, the WHO's global database for ADRs, maintained by the Uppsala Monitoring Centre. http://www.vigiaccess.org/.

9. Al-Bari MA. Chloroquine analogues in drug discovery: new directions of uses, mechanisms of actions and toxic manifestations from malaria to multifarious diseases. The Journal of antimicrobial chemotherapy 2015; 70: 1608-21.

10. Bonow RO, Fonarow GC, O'Gara PT, Yancy CW. Association of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) With Myocardial Injury and Mortality. JAMA cardiology, 2020; DOI 10.1001/jamacardio.2020.1105.

11. Simpson M, TF, Kovacs RJ, Stecker EC. American College of Cardiology. Ventricular Arrhythmia Risk Due to Hydroxychloroquine-Azithromycin Treatment For COVID-19. Bron: www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/03/27/14/00/ventricular-arrhythmia-risk-due-to-hydroxychloroquine-azithromycin-treatment-for-COVID-19.

12. Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International journal of antimicrobial agents 2020: 105949.

13. Barber BE. Chloroquine and hydroxychloroquine. In: Kucers' the use of antibiotics : a clinical review of antibacterial, antifungal, antiparasitic and antiviral drugs. p. 3030-49. 7th ed. Boca Raton, FL, USA: CRC Press, Taylor & Francis Group, 2018.

14. Bhatia MS, Malik SC. Psychiatric complications of chloroquine. Indian pediatrics 1995; 32: 351-3.

15. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. Jama 2020; 323: 1061-69.