Inloggen
Laatste nieuws
10 minuten leestijd

Gezondheidswinst evolocumab niet aangetoond

10 reacties

MEDICATIE

Nieuwe cholesterolremmer geeft eerder schade dan minder ziekte


Studies naar het anticholesterolmiddel evolocumab laten zien dat het amper klinische werkzaamheid heeft. Terwijl bijwerkingen bepaald niet uit te sluiten zijn. Onderzoeker Dika Luijendijk en collega’s vragen zich dan ook af waarom artsen dit middel toch voorschrijven.

Als eerste van een nieuwe generatie cholesterolremmers is evolocumab op 1 april toegelaten op de Nederlandse markt. Toevallig of niet, op dezelfde dag riep Pia Dijkstra, Tweede Kamerlid voor D66, artsen op om de screening op familiaire hypercholesterolemie weer op te pakken. Klinische studies wijzen echter uit dat de vermindering van ziekte en overlijden door evolocumab verwaarloosbaar klein is. Bovendien is dit kleine effect door problemen met de methoden mogelijk ook nog overschat.

Kort en kleinschalig
Evolocumab (merknaam Repatha) is een immuunglobuline die eens per twee of vier weken onder de huid moet worden gespoten. Het verlaagt het LDL-cholesterol.1-4 Een patiënt heeft echter alleen baat bij een lager cholesterol als hij daardoor minder vaak ziek wordt of langer leeft. De ervaring met statines leert dat cholesterolverlaging slechts in beperkte mate dit effect heeft.5

Twee gerandomiseerde studies hebben evolocumab vergeleken met placebo bij volwassen patiënten met familiaire hypercholesterolemie.1 2 Beide studies duurden twaalf weken en includeerden samen 499 patiënten. Dat is te kortdurend en te kleinschalig om de vermeende klinische effecten van evolocumab vast te stellen.

Langduriger onderzoek met grotere aantallen patiënten is wél uitgevoerd bij patiënten met voornamelijk niet-familiaire hypercholesterolemie en gemengde dyslipidemie. Deze drie gerandomiseerde studies duurden een jaar, waarbij er in totaal 5370 patiënten participeerden. De Descartes-studie vergeleek evolocumab met placebo, de Osler-1- en -2-studies evolocumab met standaardzorg.3 4

Levensverwachting

Een belangrijk doel van preventieve cardiovasculaire medicatie is het risico op overlijden te verlagen en zo de levensverwachting te verlengen. In de Descartes-studie overleed 0,3 procent van de evolocumabgroep en 0,0 procent van de vergelijkingsgroep (zie tabel online). Voor de Osler-studies was dat respectievelijk 0,1 en 0,3 procent.6 Rekening houdend met het verschillend aantal patiënten per studie komt het gemiddelde risicoverschil tussen de groepen neer op 0,0 procent (95%-BI: -0,5 tot 0,5%).

Als een preventieve behandeling niet leidt tot minder doden, dan dient deze in ieder geval tot minder ziekte te leiden. In de studies was de kans op hart- en vaatziekten 0,4 procent lager in de evolocumabgroep dan in de vergelijkingsgroep (95%-BI: -0,9 tot 0,2%). Tegelijkertijd moeten ernstige bijwerkingen als gevolg van evolocumab deze gezondheidswinst niet ongedaan maken. De kans op een ernstige ziekte (serious adverse event) in de Descartes- en Osler-studies was 0,2 procent hoger in de evolocumabgroep dan in de vergelijkingsgroep (95%-BI: -1,2 tot 1,7%). De artikelen verhelderen echter niet welke ziekten behalve hart- en vaatziekten wel en welke niet waren meegerekend.

De Amerikaanse en Europese genees-middelenautoriteiten zijn beducht voor de volgende specifieke ziekten door evolocumabgebruik: pancreatitis, nierziekten, diabetes mellitus, spier- en bindweefselaandoeningen, leverziekten, neurocognitieve stoornissen en hepatitis C.6 7 Bovendien wordt gewaarschuwd voor ziekten die pas na zeer langdurig gebruik optreden.6 Meerjarig statinegebruik is geassocieerd met een verhoogde kans op kanker.5 In de Descartes- en Osler-studies was het risico op een van deze ziekten 1,5 procent hoger in de evolocumabgroepen dan in de vergelijkingsgroepen (95%-BI: -0,0 tot 2,9%). Kortom, de beschikbare onderzoeksresultaten suggereren dat evolocumab op de lange termijn misschien meer ernstige bijwerkingen veroorzaakt dan dat het aandoeningen voorkomt.

Randomisatie
Niet alleen het klinische effect maar ook de kwaliteit van de studiemethoden laat te wensen over. Randomisatie is de hoeksteen van een geneesmiddelonderzoek, maar heeft in de Descartes- en Osler-studies niet geleid tot vergelijkbare groepen.8 9 Met name in de Osler-studies hadden de evolocumabgebruikers al bij de start van het onderzoek een kleinere kans op overlijden en op hart- en vaatziekten dan de patiënten in de vergelijkingsgroep. De klinische uitkomsten van evolocumab kunnen hierdoor gunstiger lijken dan ze in werkelijkheid zijn.

Een ander probleem van de Osler-studie is het gebrek aan blindering. Het was bekend welke behandeling de patiënten kregen: evolocumab of standaardzorg. Maar ook in de placebogecontroleerde Descartes-studie hebben specifieke bijwerkingen zoals lokale huidreacties kunnen verraden wie evolocumab kreeg. Het gebrek aan blindering kan vooral het meten van (ernstige) bijwerkingen hebben benadeeld, omdat hiervoor geen gestandaardiseerde methoden zijn gebruikt.

In beide studies konden bovendien alleen patiënten meedoen die al een maandenlange behandeling met evolocumab of andere cholesterolverlagende interventies succesvol hadden afgerond. Door deze selectie van tolerante patiënten kan het veiligheidsprofiel ook beter lijken dan het in werkelijkheid is.10

Supertrial
Ondanks de omvang en de duur van de Descartes- en Osler-studies is er nog statistische onzekerheid over het effect van evolocumab op hart- en vaatziekten: dit kan variëren tussen maximaal 0,9 procent reductie en 0,2 procent toename. De supergrote placebogecontroleerde Fourier-studie zal een preciezere schatting opleveren.11 Hierin zijn 27.564 patiënten met hart- en vaatziekten geïncludeerd die gedurende vijf jaar worden gevolgd. In 2018 worden de resultaten verwacht.

Supergrote studies worden normaal alleen uitgevoerd om zeldzame bijwerkingen op te sporen. Blijkbaar worden nu zeldzame positieve uitkomsten verwacht. De producent gaat uit van 0,2 procent al dan niet fatale hart- en vaatziekten minder per jaar door behandeling met evolocumab.11 12 Dat betekent dat één op de vijfhonderd gebruikers er per jaar baat bij zal hebben. Het effect op overlijden kan per definitie alleen maar kleiner zijn. Toch zal het grote aantal patiënten waarborgen dat het medisch gezien kleine verschil van 0,2 procent statistisch significant wordt. Wat deze trial natuurlijk wél kan opleveren is een preciezere schatting van het risico op eerdergenoemde ernstige ziekten als gevolg van evolocumab.

Onnodig leed
Zorginstituut Nederland schat dat 14.000 tot 20.400 mensen per jaar in aanmerking zullen komen voor behandeling met evolocumab.13 Als 50 procent van deze patiënten daadwerkelijk behandeld wordt, kost dit Nederland 42 tot 60 miljoen euro per jaar. Met een 0,2 procent risicoreductie zullen dan 28 tot 41 al dan niet fatale hart- en vaatziekten worden voorkomen à 1,5 miljoen euro per geval. En daarin zijn de kosten voor behandeling van ernstige bijwerkingen nog niet eens meegerekend.13

Wanneer de klinische werkzaamheid van een medicijn twijfelachtig is, kan de overheid een onafhankelijke studie uitzetten. Eén gerandomiseerde studie is immers goedkoper dan jarenlang een niet of nauwelijks werkzaam medicijn vergoeden. En dan hebben we het nog niet over het onnodige leed door schadelijke effecten.14 Echter, in het geval van evolocumab is zo’n onafhankelijke studie niet meer nodig. De reeds uitgevoerde studies bij patiënten met overwegend niet-familiaire hypercholesterolemie en gemengde dyslipidemie en soms familiaire hypercholesterolemie tonen aan welk effect we mogen verwachten. Slechts een zeer klein deel van de gebruikers van evolocumab ervaarde gezondheidswinst, en mogelijk een groter deel ernstige schade.

dr. Dika Luijendijk, arts en onderzoeker, afdeling Huisartsgeneeskunde, Universitair Medisch Centrum Groningen

Folkert van Bruggen, huisarts, afdeling Huisartsgeneeskunde, Universitair Medisch Centrum Groningen

Ard Nijhuis, aios huisartsgeneeskunde, Universitair Medisch Centrum Groningen

contact

h.j.luijendijk@umcg.nl

cc: redactie@medischcontact.nl

Dika Luijendijk werkt als extern expert voor het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen.




Commentaar Erik S Stroes. Vasculaire geneeskunde AMC, voorzitter Dutch Atherosclerosis Society

Collega Luijendijk heeft twijfels over LDL-cholesterolverlaging met PCSK9-antistoffen. Om deze twijfel kracht bij te zetten, volgen citaten als ‘statines verhogen risico op kanker’, onder verwijzing naar een publicatie van Ravnskov, die bekend staat als tegenstander van cholesterol als risicofactor. Is het niet beter om de focus te verleggen van ‘opinie’ naar ‘evidencebased medicine’?

Wat leert de ‘evidence’?
In meta-analyses van tienduizenden patiënten is onomstotelijk aangetoond dat elke mmol/l reductie van LDL-cholesterol gepaard gaat met een afname van het risico op hart- en vaatziekten.1 2 Op grond hiervan bestaat wereldwijd geen twijfel meer over het gebruik van statines bij patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico, hetgeen ook geaccordeerd is door het Nederlands Huisartsen Genootschap.

Hoe zit het met PCSK9-remming?
Er zijn al gunstige resultaten bekend. Ten eerste: patiënten die op basis van mutaties geen PCSK9 aanmaken, vertonen geen gezondheidsproblemen.3 Ten tweede: mensen met een genetisch-bepaald verlaagde PCSK9-activiteit worden gekenmerkt door een verlaging van het cardiovasculaire risico ten opzichte van een controlegroep.4 Ten derde: Een meta-analyse van studies met PCSK9-antistof behandelde patiënten toonde verlaging van het risico op hart- en vaatziekten.5 In afwachting van het definitieve antwoord worden nu verschillende dubbelblinde, placebogecontroleerde eindpuntstudies uitgevoerd door drie verschillende farmaceuten waaraan in totaal meer dan 70.000 patiënten deelnemen.6 De resultaten van de eerste studie worden in maart 2017 verwacht.

De conclusie?
Evidence toont dat statines het cardiovasculaire risico effectief verlagen. PCSK9-antistoffen zijn effectief in het verlagen van LDL-cholesterol, met een gunstig bijwerkingenprofiel. Of deze behandeling ook resulteert in afname van hart- en vaatziektenrisico zal snel bekend worden. Tot die tijd is het verstandig om objectieve, eerlijke en complete feiten te presenteren, zodat we gezamenlijk kunnen streven naar optimale zorg ook voor patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico.

prof. dr. Erik S Stroes. Vasculaire geneeskunde AMC, voorzitter Dutch Atherosclerosis Society

Lid Nederlandse Lipiden Academie, Lid Lipiden werkgroep van het Internistisch Vasculair Genootschap.

e.s.stroes@amc.uva.nl


Voetnoten Luijendijk

1. Raal F, Scott R, Somaratne R, Bridges I, Li G, Wasserman SM, et al. Low-density lipoprotein cholesterol-lowering effects of AMG 145, a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. Circulation. 2012; 126 (20): 2408-17.

2. Raal FJ, Stein EA, Dufour R, Turner T, Civeira F, Burgess L, et al. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): A randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 385 (9965): 331-40.

3. Blom DJ, Hala T, Bolognese M, Lillestol MJ, Toth PD, Burgess L, et al. A 52-Week Placebo-Controlled Trial of Evolocumab in Hyperlipidemia. N Engl J Med 2014; 370 (19): 1809-19.

4. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, Raal FJ, Blom DJ, Robinson J, et al. Efficacy and Safety of Evolocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2015; 372 (16): 1500-09.

5. Diamond DM, Ravnskov U. How statistical deception created the appearance that statins are safe and effective in primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Expert Rev Clin Pharmacol 2015; 8 (2): 201-10.

6. FDA. FDA Briefing Document Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting. 2015; 1-84.

7. EMA. Assessment report Repatha. London; 2015.

8. Dekker F, Dros J VKJ (red). Kritisch lezen; een handvat om de waarde van medische literatuur te bepalen. Utrecht: NHG, Commissie Wetenschappelijk Onderzoek; 2009.

9. Corbett MS, Higgins JPT, Woolacott NF. Assessing baseline imbalance in randomised trials: implications for the Cochrane risk of bias tool. Res Synth Methods 2014; 5 (August 2013):79-85.

10. Berger VW, Rezvani A, Makarewicz V a. Direct effect on validity of response run-in selection in clinical trials. Control Clin Trials. 2003;24 (2): 156-66.

11. De steekproefgrootte berekening van de Fourier-studie geeft aan dat 1630 gevallen en een relatief risico op al dan niet fatale hart- en vaatziekten van minstens 0,85 voor evolocumab versus placebo wordt verwacht. Daaruit volgen 749 gevallen in de evolocumabgroep (6,4%) en 881 in de placebo groep (5,4%). Deze proporties, een alfa van 0,05, en 27.564 deelnemers (met 1:1 randomisatie) geeft een power van 94 procent om het absolute risicoverschil van 1,0 procent gedurende vijf jaar te identificeren (0,2% per jaar). Mocht het verschil oplopen tot 1,3 procent dan is de power 100 procent.

12. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech A, Honarpour N, Wang H, Liu T, et al. Rationale and Design of the Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk (FOURIER) Trial. Am Heart J 2015; 173: 94-101.

13. Zorginstituut Nederland. GVS-rapport 16/01 evolocumab. Diemen; 2015.

14. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of Cardiovascular Events Associated With Selective COX-2 Inhibitors. JAMA 2001; 286 (8): 954-9.

Voetnoten Stroes

1. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators, Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, Keech A, Simes J, Barnes EH, Voysey M, Gray A, Collins R, Baigent C. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. The Lancet. 2012 Aug 11; 380 (9841): 581-90.

2. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, Peto R, Barnes EH, Keech A, Simes J, Collins R Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. The Lancet. 2010 Nov 13; 376 (9753): 1670-81.

3. Cariou B, Benoit I, Le May C. Preserved adrenal function in fully PCSK9-deficient subject. Int J Cardiol 2014; 176 (2): 499-500

4. Cohen J, Boerwinkle E, Mosley TH, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL and protection against coronary heart disease. N Engl J Med 2006;354(12):1264-72.

5. Navarese EP, Kolodziejczak M, Schultze V, Gurbel PA, Tantry U, Lin Y, Brockmeyer M, Kandzari DE, Kubica JM, DÁgostino RB, Kubica J, Volpe M, Kereiakes DJ, Kelm M. Effects of proprotein convertase subtilisin/Kexin type 9 antibodies in adults with hypercholesterolemia: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2015; 163 (1): 40-51.

6. Giugliano RP, Sabatine MS. Are PCSK9 inhibitors the next breakthrough in the cardiovascular field? J Am Coll Cardiol 2015; 65 (24): 2638-51.

Lees ook: download het pdf van dit artikel
geneesmiddelen hart- en vaatziekten Zorginstituut Nederland
Op dit artikel reageren inloggen
Reacties
  • Er zijn nog geen reacties
 

Cookies op Medisch Contact

Medisch Contact vraagt u om cookies te accepteren voor optimale werking van de site, kwaliteitsverbetering door geanonimiseerde analyse van het gebruik van de site en het tonen van relevante advertenties, video’s en andere multimediale inhoud. Meer informatie vindt u in onze privacy- en cookieverklaring.