Gentherapie bij SCID-variant begint volgend jaar

Europese kinderen met een specifieke variant van severe combined immunodeficiency (SCID) kunnen vanaf volgend jaar stamcelgentherapie ondergaan via het LUMC.

Daar sprak hoogleraar kindergeneeskunde Arjan Lankester vorige week over in zijn oratie. Een journalist van de Volkskrant pikte het nieuws over de gentherapie hieruit op. Hoogleraar moleculaire stamcelbiologie Frank Staal is een van de onderzoeksleiders.

Dankzij een Europese Horizon 2020-subsidie kan de behandeling van kinderen met de monogenetische aandoening RAG-SCID volgend jaar van start gaan. Het gaat in eerste instantie om een studie bij tien kinderen. Volgens Staal worden er in Europa jaarlijks 30 tot 35 kinderen met deze ziekte geboren. Zonder behandeling sterven zij meestal binnen enkele jaren door een infectie. Een succesvolle stamceltransplantatie kan genezing brengen, maar daarvoor is een goede donor onontbeerlijk. Bij een minder goede donor kan een moeilijk behandelbare graft-versus-host-ziekte ontstaan. Bij de baby’s zullen artsen in het land van herkomst de stamcellen isoleren en vervolgens naar Leiden sturen. Daar vindt behandeling plaats, waarna de gerepareerde stamcellen terug naar het transplantatiecentrum in het eigen land gaan. Daar worden de eigen stamcellen van het kind teruggeplaatst. Staal: ‘We laten dus de cellen in plaats van de patiënt reizen. Zeker voor deze patiënten, waarbij in feite de hele familie moet reizen, is dat een belangrijke verbetering.’

Bij andere varianten van SCID zijn inmiddels successen geboekt met gentherapie van stamcellen. Voor de RAG-variant van de aandoening was dit tot nu toe niet mogelijk, vertelt Staal: ‘Omdat het erg lastig was om een goede vector (het virus dat het juiste gen inbouwt in het DNA van de cellen, SB) hiervoor te maken. Bij andere varianten staan die genen aan in rijpe cellen. Het RAG1-gen komt alleen tot expressie in een bepaalde ontwikkelingsfase van de witte bloedcellen in het beenmerg en de thymus. Dat is voor dit doel een complicerende factor, waardoor het lang duurde, zo’n vijftien jaar, om een goede vector te ontwikkelen.’ Deze is nu beschikbaar, en is volgens Staal heel veilig: ‘Maar dat weten we nooit zeker. We weten van eerdere gentherapiestudies dat deze zeer succesvol kunnen zijn, maar dat bijwerkingen nooit uit te sluiten zijn.’

Volgens Staal blijft gentherapie met virale vectoren voorlopig de beste optie bij deze aandoening. ‘Er is natuurlijk veel berichtgeving over genmodificatie met CRISPR-Cas, waaruit een beeld ontstaat dat genen op die manier makkelijk te repareren zijn. Dat ligt toch niet zo eenvoudig. Ten eerste is er het gevaar op zogenaamde off-target-effecten, oftewel dat het DNA op een verkeerde plek wordt doorgeknipt, met onbekende gevolgen. Verder is het technisch niet zo simpel als soms wordt voorgesteld: CRISPR-Cas werkt tot nu toe vooral in celtypes waar het DNA goed toegankelijk is. In bepaalde gemanipuleerde cellijnen is dat geen probleem, maar in het menselijk lichaam is DNA vaak zodanig opgevouwen en verpakt dat het Cas-eiwit het gen niet eens kan bereiken. We zijn wel bezig met manieren om dat op te lossen, maar de praktijk is weerbarstig.’

Als de studie met de kinderen met RAG1-SCID goed lopen, zou dat volgens Staal ook een goede opstap naar een volgende fase zijn: ‘Stamcelgentherapie van aandoeningen van de rode bloedcel: thalassemieën en sikkelcelziekte. Dat lijkt nu nog ver weg, maar de ontwikkelingen gaan snel.’