Dagelijks opinie, nieuws en achtergronden

Inloggen
naar overzicht

Generiek is niet identiek

Plaats een reactie

Kleine verschillen met grote gevolgen


Het voorschrijven op stofnaam neemt toe in Nederland. Uit metingen van het Nivel blijkt dat het percentage voorschriften op stofnaam is gestegen van ongeveer 30 procent in 1995 naar meer dan 50 procent in 1998. De belangrijkste reden voor het voorschrijven op stofnaam is kostenreductie door de mogelijkheid om een patiënt een generiek middel mee te geven of toe te dienen. En wat is daar tegen? Generieke middelen zijn immers hetzelfde als de specialités? Fout. Generieke middelen zijn níet altijd hetzelfde als hun gepatenteerde voorgangers. En dat kan ernstige gevolgen hebben voor een patiënt.



In Neurology van afgelopen dinsdag publiceren B.J. Wilder c.s. een onderzoek over de verschillen tussen een generiek fenytoïnepreparaat en het specialité.

Fenytoïne is het meest gebruikte anti-epilepticum in de Verenigde Staten. Op basis van een gerandomiseerde dubbele crossover-studie bij 24 gezonde vrijwilligers concluderen de onderzoekers dat het merkmiddel (Dilantin) gemiddeld een 13 procent hogere biologische beschikbaarheid geeft dan het generieke geneesmiddel (Mylan).



Op basis van gegevens over de farmacokinetiek van fenytoïne hebben de wetenschappers van de Universiteit van Florida berekend wat de gevolgen zijn voor de patiënt van het substitueren van het ene middel voor het andere. Uit deze berekeningen blijkt dat door een overgang van het generieke product naar het merkmiddel bijna de helft van de patiënten beneden de therapeutische grenswaarde zou komen. Omgekeerd zou bij een wisseling van Mylan naar Dilantin meer dan 80 procent van de patiënten boven de therapeutische bovengrens komen.



De bevindingen van Wilder staan niet op zichzelf. Ook eerdere studies laten zien dat er variatie is in verschillende generieke fenytoïnepreparaten en bovendien zijn er tal van case-reports van patiënten die na overgang op een generiek middel ofwel epilepsieaanvallen ofwel last kregen van bijverschijnselen als gevolg van overdosering. Dit is voor middelen waarvan de registratieverlener van de Verenigde Staten (de Food and Drug Administration of FDA) stelt dat ze ‘identiek of in ieder geval bio-equivalent en gelijkwaardig zijn in dosering, veiligheid, kwaliteit en toedieningsvorm’

toch op zijn minst een opmerkelijke constatering.

Furosemide

Fentoïne is niet het enige generieke middel waarover twijfels bestaan. Onder andere op basis van casuïstiek van de inmiddels niet meer praktiserende Hoofddorpse huisarts H.G. Schmit heeft de Inspectie voor de Gezondheidszorg het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen verzocht studies over de biologische beschikbaarheid van verschillende furosemidepreparaten onder de loep te nemen. Dat literatuuronderzoek vindt momenteel plaats.



Schmit merkte op dat een aantal patiënten meldden dat bij de overgang van het specialité Lasix naar generieke furosemidepreparaten het plassen pas veel later op de dag op gang kwam. ‘Dan moet er een toch een verschil zijn, was mijn indruk. Een patiënte die van antidiureticum wisselde en bij wie steeds ergere cardiale decompensatie optrad, versterkte mijn vermoedens. Deze patiënte hield periodiek wat vocht vast, maar was verder gezond. In korte tijd werd ze echter kortademig en kon de deur niet meer uit. Haar benen waren sterk gezwollen. Ze bleek sinds enige tijd een vervangend diureticum te gebruiken, maar plaste weinig. Zelf wist de patiënte te melden dat ze na het slikken van een tabletje van haar oude middel - ze had nog een doosje met een paar pillen gevonden - wel weer moest plassen. Na instelling op het originele middel verbeterde haar toestand binnen enkele dagen aanzienlijk’, aldus Schmit.



Als het waar is dat het ene furosemidepreparaat afwijkt van het andere, heeft dat volgens Schmit al levens gekost. Als Schmits vermoedens kloppen, zijn de cijfers over het voorschrijven op stofnaam van furosemide zeker niet geruststellend. Uit het Nivel-onderzoek blijkt dat furosemide in 1998 in 80 procent van de gevallen op stofnaam werd voorgeschreven. Drie jaar eerder was dat nog maar iets meer dan 50 procent. Overigens zegt dit niet dat momenteel 80 procent van de patiënten in de huisartsenpraktijk generieke furosemide krijgt. Bij voorschriften op stofnaam beslist de apotheker immers welk middel wordt afgeleverd. Deze kan natuurlijk ook nog voor het specialité kiezen. Dit aspect is door het Nivel niet onderzocht.



Schmit beseft dat casuïstiek geen overtuigend bewijs levert voor zijn vermoedens dat een generiek middel niet altijd hetzelfde is als een specialité. Toen in zeer korte tijd echter vijf oudere patiënten overleden in een tehuis met maar 42 bedden, besloot hij toch de inspectie een brief te sturen. ‘Zoiets had ik in mijn loopbaan als huisarts nog niet meegemaakt. Ik wilde weten of er een gemeenschappelijke oorzaak voor het overlijden was. Griep was uitgesloten, want daar was het de tijd niet voor.’



Pas na herhaaldelijk aandringen van de kant van de Hoofddorpse huisarts nam de inspectie diens bezorgdheid serieus. Een onderzoek naar het overlijden van de patiënten werd niet verricht, maar uiteindelijk kwam wel de toezegging dat er nog eens goed naar de literatuur over de biologische beschikbaarheid van verschillende furosemide-preparaten zou worden gekeken. Had de inspectie echter de moeite genomen even een zoekopdracht in een database met publicaties over furosemide te verrichten, dan was er wellicht sneller actie ondernomen. Een combinatie van de woorden ‘generic’ en ‘furosemide’ in de database (Pubmed) van het National Center for Biotechnology Information geeft een handvolstudies waarin de bio-equivalentie van verschillende generieke furosemidepreparaten is onderzocht. Een van de studies laat zien dat één generiek furosemidepreparaat afwijkt van zes andere. Dit middel was het enige met een zeer grote spreiding in de bloedplasmawaarden van furosemide bij de verschillende proefpersonen. De onderzoekers concluderen dat dit ene middel niet equivalent is aan de andere middelen.

3



Zodra het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen zijn oordeel over de onderzoeken naar de biologische beschikbaarheid van verschillende furosemidepreparaten gereed heeft, zal dit via Medisch Contact worden bekendgemaakt.

Digoxine

Dat een generiek middel afwijkt van een specialité is niet verwonderlijk. Generieke middelen mógen namelijk enigszins afwijken van het origineel. Zowel de voorwaarden van de FDA als de deze zomer door de European Medicines Evaluation Agency (EMEA) vernieuwde regels voor generieke geneesmiddelen, staan verschillen toe. De productie van generieke geneesmiddelen moet uiteraard aan voorwaarden als good manufacturing practice voldoen. Tevens moet de hoeveelheid werkzame stof overeenkomen met het specialité. De productiemethode van een generiek middel mag echter wel verschillen van de manier waarop het merkmiddel wordt gemaakt. Ook het gebruik van andere hulpstoffen is toegestaan. Dit kan gevolgen hebben voor bijvoorbeeld de hardheid van de tablet en daardoor weer voor de oplossingssnelheid.



Al in het begin van de jaren zeventig werd duidelijk dat de biologische beschikbaarheid van verschillende digoxinepreparaten wat betreft piekniveau in het serum een factor 7 hoger kan zijn door verschillen in oplossingssnelheid.

Mede op basis van deze kennis worden tegenwoordig hogere eisen gesteld met betrekking tot de farmacodynamische en farmacokinetische eigenschappen.



Van een generiek middel wordt verwacht dat het in een klinische situatie hetzelfde therapeutische effect heeft als het specialité. De farmaceutische industrie mag hierbij echter volstaan met farmacokinetische data en hoeft geen therapeutische onderzoeksgegevens te overleggen. Uit het farmacokinetische profiel van het generieke middel moet blijken dat de biologische beschikbaarheid van dit middel overeenkomt met de biologische beschikbaarheid van het specialité. Echter, er is een behoorlijke marge toegestaan.



Volgens de door de FDA en EMEA opgestelde regels mag de beste farmacokinetische surrogaatparameter voor de biologische beschikbaarheid - de oppervlakte van de serumconcentratie onder de tijdcurve - 20 tot 25 procent afwijken van het specialité. Vooral voor geneesmiddelen waarbij het belangrijk is dat de biologische beschikbaarheid tussen twee dicht bij elkaar liggende waarden blijft (middelen met een narrow therapeutic index of NTI), kan dit problemen opleveren. Fenytoïne is zo’n NTI-geneesmiddel (zie ook het overzicht). De grootste problemen zijn te verwachten als een patiënt van het ene generieke middel overgaat naar een ander. Het is dan immers mogelijk dat er een verschil van meer dan 40 procent in biologische beschikbaarheid optreedt. Een percentage dat voor clozapine onlangs in het Journal of Clinical Psychology - weliswaar in een door de producent van het specialité gesponsord supplement - is gepubliceerd.

Hogere eisen

Voor middelen met een narrow therapeutic index bestaat geen definitie. Bepaalde medicijnen krijgen het stempel NTI op basis van casuïstiek. Hoewel de EMEA wel een lijst hanteert met middelen waarbij bio-equivalentiestudies niet nodig zijn, is er geen lijst met NTI-middelen. Bij het verzoek tot registratie van een generiek middel houdt de EMEA echter wel rekening met de therapeutische breedte van een geneesmiddel. Zo nodig worden aan de biologische beschikbaarheid hogere eisen gesteld. 



De FDA houdt geen rekening met de therapeutische breedte van een geneesmiddel. ‘NTI-middelen krijgen geen speciale positie met betrekking tot substitutie’, valt te lezen op de website van de organisatie.

In een editorial in dezelfde Neurology als waarin de fenytoïnestudie is gepubliceerd, spreken epilepsiespecialisten Ronald Lesser en Gregory Kraus van de Johns Hopkins Universiteit hierover hun bevreemding uit.

Dat doen zij ook over de stellingname van de FDA dat de generieke middelen gelijkwaardig zijn aan de specialités. Naast de fenytoïnestudie is er volgens hen te veel onderzoek dat bewijst dat dit niet altijd het geval is. De neurochirurg Lesser en de neuroloog Kraus houden dan ook een pleidooi voor strengere eisen aan generieke middelen. ‘Dit komt de veiligheid van de patiënten ten goede, waardoor er bovendien meer vertrouwen in generieke middelen kan ontstaan. De FDA moet ervoor zorgen dat generieke middelen echt equivalent zijn’, aldus de heren. Overigens hebben verschillende staten in de VS zelf al voor een oplossing gezorgd. Daar heeft de rechter eenvoudigweg artsen verboden voor een aantal geneesmiddelen het specialité te vervangen door een generiek middel.


Referenties
1.

http://www.fda.gov/cder/ogd/index.htm

  2.  Wilder BJ et al. Effect of food on absorption of Dilantin Kapseals and Mylan ectended phenytoin sodium capsules. Neurology 2001; 57 (4): 582-9.  3. Straughn AB et al. Bioavailability of seven furosemide tablets in man. Wood GC, Raghow G, Meyer MC. Biopharm Drug Dispos 1986; 7 (2): 113-20.  4. Steiness E et al. Bioavailability of digoxin tablets. Vlin Pharmacol Ther 1974: 14: 949-54.  5. Shaw TRD et al. Variation in the biological availability of digoxin. Lancet 1972: 11: 303-7. 6.  Lam YW et al. J Clin Psy 2001; 62 (suppl 5): 18-22.  7.

http://www.fda.gov/cder/news/ntiletter.htm

  8. Lesser RP, Kraus G. Can Generics be safely substituted for brand-name drugs? Neurology 2001; 57 (4): 571-3.

Geneesmiddelen met een smalle therapeutische index (NTI)

geneesmiddel mogelijk gevolg van mogelijk gevolg van


 subtherapeutische dosering overdosering


Carbamazepine epileptische aanval nystagmus, diplopia, ataxia,     verminderd gezichtsvermogen


Digoxine congestieve hartinsufficiëntie anorexia, misselijkheid, overgeven,


  diarree, gezichtsstoornissen, aritmieën,


  verwarring, hallucineren


Levothyroxine trage stofwisseling, constipatie, palpitatio cordis, verhoogde hartslag,


 vermoeidheid, gewichtstoename,  nerveusheid, slapeloosheid


 andere verschijnselen van hypothyroïdie


Fenytoïne epileptische aanval nystagmus, diplopia, ataxia, verwarring


Theofylline ademhalingsproblemen, andere  misselijkheid, overgeven, verhoogde


 symptomen van astma en COPD  hartslag, nerveusheid, slapeloosheid,   geagiteerdheid, convulsies


Warfarin ernstige stolselvorming ernstige (interne) bloedingen

Bron: Banahan III BF et al. Formulary 1998; 33: 1082-96

print dit artikel
ouderen
  • Evert Pronk

    Evert Pronk is een van de twee adjunct-hoofdredacteuren bij Medisch Contact. Hij houdt zich bezig met de online ontwikkeling, nascholingen, evenementen, boeken en andere uitgeefkansen.  

Dit artikel delen
Op dit artikel reageren inloggen

Reacties

  • Er zijn nog geen reacties
 

Cookies op Medisch Contact

Medisch Contact vraagt u om cookies te accepteren voor optimale werking van de site, kwaliteitsverbetering door geanonimiseerde analyse van het gebruik van de site en het tonen van relevante advertenties, video’s en andere multimediale inhoud. Meer informatie vindt u in onze privacy- en cookieverklaring.