Farmacogenetica hoort ook in de eerste lijn

Farmacogenetica

Elke voorschrijver ziet patiënten met onverklaarbare bijwerkingen, ook bij heel lage doseringen. Daarnaast zijn er patiënten die niet goed reageren op allerlei medicijnen. In al deze gevallen moet worden gedacht aan farmacogenetica. Dat vakgebied onderzoekt hoe genetische variatie invloed kan hebben op de respons op geneesmiddelen en het optreden van bijwerkingen. Dit onderzoek gebeurt door variaties in het DNA in kaart te brengen.

Het cytochroom-P450-enzymsysteem (CYP) in de lever bestaat uit veel enzymen waarvan vele genetisch polymorfisme vertonen. Dat wil zeggen dat ze een veranderde nucleotidencode voor een bepaald gen hebben. Dat kan van invloed zijn op de reactie op geneesmiddelen. Want als een geneesmiddel via de lever(enzymen) wordt gemetaboliseerd en bij een patiënt is de activiteit van bepaalde leverenzymen genetisch veranderd, dan is dat van invloed op de respons op of de bijwerkingen van een geneesmiddel.

Zo is bij zo’n 10 procent van de (blanke) bevolking de activiteit van het CYP2D6-enzym (voluit: cytochroom P450 2D6) verminderd en bij 2 tot 3 procent is de activiteit van het CYP2C9-enzym in de lever verminderd. Door vooraf te testen of iemand een verhoogde of verlaagde activiteit van deze enzymen heeft, kun je beter medicatie op maat voorschrijven en/of doseren.

Huisartsen

In de tweede lijn wordt farmacogenetica al geregeld toegepast, bijvoorbeeld in psychiatrie, oncologie en cardiologie. Maar veel huisartsen zijn er nog niet bekend mee. In Asten zijn we er echter al jaren mee bezig. In dit artikel beschrijven we hoe Astense apothekers en huisartsen farmacogenetica hebben opgepakt. Allereerst heeft de apotheker in het farmacotherapeutisch overleg (FTO) de basale kennis over farmacogenetica uitgelegd aan de huisartsen. In het kort is in het FTO het volgende over farmacogenetica besproken.

De activiteit van CYP-enzymen is vast te stellen door fenotypering of genotypering. Op basis van deze activiteit worden CYP-enzymen ingedeeld in PM, IM, EM of UM, zie tabel.

Een verminderde enzymactiviteit kan leiden tot bijwerkingen door een te hoge bloedspiegel van het medicijn. Een toegenomen enzymactiviteit kan betekenen dat het middel niet werkt, de bloedspiegel is te laag.

Overigens is dit voor zogeheten prodrugs juist andersom. Een prodrug is zelf meestal niet farmacologisch actief en moet eerst worden omgezet door een enzym in de lever in een farmacologisch actieve stof.

Bij een sterker werkend enzym wordt meer farmacologische actieve stof gevormd met risico op bijwerkingen. Bij een minder werkzaam enzym wordt minder farmacologisch actieve stof gevormd waardoor er geen optimale werking is van het medicijn. Clopidogrel en tamoxifen zijn voorbeelden waarbij farmacogenetisch onderzoek van belang is. Een ander voorbeeld waarbij het farmacogenetisch profiel een rol speelt, is codeïne.¹

Er zijn geneesmiddelen waarbij we een aangepaste dosering adviseren op grond van kennis van het polymorfisme van een patiënt. Of we kunnen een alternatief geneesmiddel adviseren. Daarnaast zijn er bijvoorbeeld interacties tussen geneesmiddelen die via hetzelfde CYP450-enzym worden gemetaboliseerd of geneesmiddelen die elkaars metabolisme beïnvloeden.

In het FTO hebben wij aan de hand van praktijkvoorbeelden besproken bij welke medicijnen farmacogenetica een rol kan spelen. De apotheker kan de KNMP-kennisbank raadplegen en er is inmiddels veel literatuur beschikbaar waarmee artsen zich deze lastige materie eigen kunnen maken.

De Astense huisartsen zijn inmiddels, samen met de apothekers, in staat gericht patiënten te selecteren die in aanmerking komen voor een farmacogenetische test. De apotheker doet de anamnese en analyse, en vraagt ook namens de huisarts de test aan. Vervolgens bespreekt de apotheker de uitslag met de patiënt. De huisarts krijgt een voorstel voor farmacotherapie. De patiënt wordt gevraagd om bij elk nieuw medicijn met de apotheker contact op te nemen om te controleren of het farmacogenetisch profiel een rol speelt bij het nieuwe geneesmiddel.Wie laten we testen?

Iedereen testen is nu nog te kostbaar. De beste optie is om een farmacogenetisch profiel op te stellen van die patiënten die geneesmiddelen krijgen waarbij CYP-enzymen relevant zijn. Als een behandeling meteen moet starten, doen we de test pas achteraf, als er sprake is van bijwerkingen of als een effect uitblijft.

Uitgebreide lijsten van geneesmiddelen waarbij kennis van farmacogenetica relevant is, staan op farmacogenetica.nl. De KNMP-kennisbank geeft voor meer dan tachtig geneesmiddelen farmacogenetische adviezen waarmee apothekers de behandelend arts kunnen ondersteunen.

Zorgverzekeraar CZ vergoedt de testen voor CZ-verzekerden die bij apotheek Asten zijn ingeschreven. De apotheker krijgt een eenmalig tarief en blijft mensen dan levenslang begeleiden.

Anamnese door apotheker

Door een goede anamnese is vrij nauwkeurig te voorspellen bij wie welke enzymen anders werken.

In Asten gebruiken we een CYP-P450-intakeprotocol. Eerst bekijken we samen met de patiënt welke geneesmiddelen hij gebruikt (heeft), wat het effect was, of het effect uitbleef en/of er bijwerkingen optraden. Verder vragen wij naar het gebruik van alcohol (hoeveel), koffie (hoeveel), tabak en drugs. Ook deze stoffen zijn namelijk van invloed op de cytochroom-P450-enzymen. Ook inventariseren we allergieën, voedselintoleranties, ervaringen met verdoving, pijnstilling en narcose bij ziekenhuisopnames, ervaringen met zelfzorgmiddelen en eventuele familiaire CYP-afwijkingen. Op basis daarvan laten we gericht bepaalde CYP-enzymen of een uitgebreider enzympanel onderzoeken.

Aangezien een bijwerking zowel door het werkzame farmacon, de hulpstoffen, als door een gewijzigde enzymactiviteit kan komen, zijn deze opmerkingen over (vermeende) bijwerkingen lastig. Soms wordt samen met de huisarts een inschatting gemaakt of er sprake is van een bijwerking, een intolerantie of een allergie. Als een patiënt een bijwerking beschrijft, willen we weten of het geneesmiddel is gestopt en weer gestart (rechallenge) en daarbij dezelfde klachten heeft gegeven.

Bij het uitblijven van het effect van een geneesmiddel kan er tenslotte ook sprake zijn van therapieontrouw. We noteren ook of het geneesmiddel gelijktijdig is gebruikt met andere middelen in verband met mogelijke interacties, al dan niet via CYP-enzymen.

Als de lijst met gebruikte geneesmiddelen en bijbehorende ervaringen klaar is, schrijven we de betrokken CYP-enzymen daarbij. Die enzymen laten we in ieder geval testen.

Adviezen aan de patiënt

Als in de toekomst de patiënt nieuwe medicatie krijgt voorgeschreven, neemt de huisarts of de patiënt contact op met de apotheker om na te gaan of op basis van het farmacogenetisch profiel het recept moet worden aangepast.

De apotheker moet de uitslag zo goed mogelijk aan de huisarts en de patiënt uitleggen

Anno 2020 is nog veel meer kennis nodig over farmacogenetica. Een afwijkend CYP-enzym betekent niet per definitie dat iemand een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door dat enzym, niet mag hebben. De kunst is om op de juiste manier kennis van farmacogenetica te betrekken in het shared-decisiongesprek met de patiënt die bijwerkingen of uitblijvend effect ervaart. Het heeft geen zin om de uitslag van een farmacogenetische test uitsluitend op papier aan de patiënt mee te geven. De apotheker moet de uitslag zo goed mogelijk aan de huisarts en de patiënt uitleggen. En bij elke wijziging in de medicatie moet worden nagegaan of het farmacogenetisch profiel van de patiënt op dat moment relevant is.

Wij hebben op basis van deze polymorfismeonderzoeken diverse farmacotherapieadviezen op maat kunnen geven voor onder andere pijnstillers, antidepressiva, anticonceptiva, maagbeschermers, bloedverdunners en antihypertensiva. We betrekken de kennis van farmacogenetica onder meer bij het roteren van opiaten vanwege bijwerkingen naar een alternatief opiaat.

Er is nog veel onderzoek nodig naar farmacogenetica. Zo is nog onduidelijk wat voedsel doet, wat de rol is van P-glycoproteïne, wat combinaties van medicijnen bij meerdere betrokken enzymen doen, enzovoort.

De casus

Wat betreft de eerder genoemde casus nog het volgende. Haar test gaf aan: CYP2D6 PM en CYP2C9 UM. Aangezien tramadol en oxycodon via CYP2D6 worden gemetaboliseerd en de door haar gebruikte NSAID’s via CYP2C9 konden we haar uitleggen waarom ze reageerde zoals zij beschreven had. In overleg met de huisarts is voor andere medicatie gekozen, waar zij baat bij had. 

Voetnoot

1. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa041888

Contact

inekevanwoerkom@ezorg.nl

cc: redactie@medischcontact.nl

Auteurs

Ineke van Woerkom, apotheker, Asten

Aafke Snoeijen, huisarts, Asten