Familiaire hypercholesterolemie: wees er vroeg bij!

Nog markanter is dat FH-patiënten met een even hoog cholesterol als iemand zonder FH nog steeds een twee tot drieënhalf hoger risico hebben op hart- en vaatziekten.¹ Het verschil is dat een FH-patiënt een genetische aandoening heeft met vanaf de geboorte een verhoogd cholesterol, terwijl de ­niet-FH-patiënt dit pas op latere leeftijd ontwikkelt. Naast de hoogte van het ­LDL-cholesterol is dus ook de duur van de blootstelling aan LDL-cholesterol ­bepalend (‘LDL-pakjaren’) voor het risico op hart- en vaatziekten.

De figuur illustreert hoe een levenslange LDL-cholesterolblootstelling opbouwt in de tijd, bij ‘gewone’ mensen en bij ­FH-patiënten. Gelukkig hebben we ­tegenwoordig veilige medicijnen om het LDL-cholesterol te verlagen. Voor ­FH-patiënten zijn dat statines, ezetimibe, en antilichamen tegen PCSK9. Essentieel voor het voorkomen van hart- en vaat­ziekten in FH-patiënten is een vroege opsporing van FH, zodat de cholesterolverlagende behandeling op jonge leeftijd kan worden gestart.

Cascadescreening

FH is een autosomaal dominant over­ervende aandoening. Dit betekent dat het hebben van één pathogeen allel voor FH al ­aanleiding geeft tot FH en 50 procent van de kinderen van FH-patiënten dit allel overerft. Bovendien is het een veelvoorkomende aandoening: elke huisartspraktijk heeft meerdere FH-patiënten, en de prevalentie wordt tussen de 1:200 en 1:250 geschat.

Vroege opsporing van FH is essentieel om hart-en vaatziekten te voorkomen

De klinische FH-diagnose is gebaseerd op een combinatie van de LDL-cholesterolconcentratie, de familieanamnese voor hart- en vaatziekten en uiterlijke ken­merken (pees-xanthomen, xanthelasmata en arcus lipoïdes) – samengevat in de Dutch Lipid Clinic Network-criteria (online beschikbaar via leefh.nl). Afhankelijk van deze score kan DNA-onderzoek worden ingezet. Als bij DNA-onderzoek een mutatie aan het licht komt, luidt het advies om cascade­screening (enkelvoudig genetisch onderzoek) in de familie uit te voeren voor het vroeg opsporen van ­eerste­graads­familieleden met FH.²

Van 1994 tot 2014 paste de Stichting Opsporing Erfelijke Hypercholesterolemie (StOEH) cascadescreening succesvol toe, wat resulteerde in inmiddels meer dan 30 ­duizend opgespoorde en DNA-bewezen patiënten met FH. Helaas staakte de ­overheid in 2013 de ondersteuning voor actieve ­opsporing, blijkbaar in de ver­onderstelling dat specialisten en huis­artsen hiervoor zorg zouden gaan dragen. De praktijk bleek echter weerbarstig. ­Werden vóór 2014 voor elke FH-patiënt circa ­veertien familieleden gescreend op FH en zo elk jaar tweeduizend nieuwe FH-patiënten opgespoord, na 2014 zakte dit aantal tot onder de 1,3 gescreend ­familielid per nieuwe FH-patiënt.³

LEEFH

Sinds 2014 ondersteunt de stichting ­Landelijk Expertisecentrum Erfelijkheidsonderzoek Familiaire Hypercholesterolemie (LEEFH) het familieonderzoek naar FH. Helaas heeft LEEFH geen beschikking over ‘genetic field workers’, waardoor actief benaderen van familieleden van de indexpatiënt een goede samenwerking vereist tussen de behandelend arts (in overleg met de FH-consultent in het ziekenhuis), de indexpatiënt en LEEFH-medewerkers. Met regionale initiatieven van inmiddels 26 ziekenhuizen in Nederland, ondersteunt LEEFH artsen en patiënten in zogenaamde LEEFH-centra. Op deze manier wordt er gestreefd naar herstel van effectieve en vroege opsporing van de 42 duizend nog niet gediagnosticeerde FH-patiënten in Nederland. Om dit te bereiken is het belangrijk dat iedere arts en FH-consulent die patiënten met hypercholesterolemie behandelt, zijn weg naar LEEFH weet te vinden. De kosten voor genetische diagnostiek naar FH vallen binnen de basiszorgverzekering van de patiënt; cascade­screening van familieleden bij een bekende mutatie wordt vooralsnog bekostigd door het centrale laboratorium van het Amsterdam UMC.

Vanaf 8 jaar behandelen

Eind jaren negentig werden de eerste onderzoeken met statines bij kinderen uitgevoerd. In een twee jaar durend onder­zoek bij 214 kinderen met moleculair bewezen FH (leeftijd 8 tot 18 jaar) werd pravastatine met placebo vergeleken.⁴ De vaatwand van de halsslagader van ­kinderen met FH bleek al ‘dikker’ te zijn dan die van niet-aangedane broers en ­zussen. Zo werd al op jonge leeftijd het effect van de ‘LDL-blootstelling’ gevisualiseerd. Twee jaar later was de vaatwanddikte in de placebogroep toegenomen en in de behandelde FH-kinderen was de vaatwanddikte ­afgenomen. Mede op grond hiervan is het advies om kinderen met FH en een LDL-cholesterol > 4 mmol/l vanaf 8 jaar al te behandelen met een statine.⁵

Twintig jaar na de start van het placebogecontroleerde onderzoek werden dezelfde FH-patiënten opgeroepen. Ook werden de ouders met FH meegenomen als ‘historische controles’. Daar de introductie van statines pas rond 1988 plaatsvond, konden de ouders van kinderen in dit cohort gemiddeld pas vanaf de leeftijd van 32 jaar met statines zijn behandeld: een ideale controlegroep voor de veel ‘jonger’ behandelde kinderen. Het aantal uitingen van hart- en vaatziekten was drastisch verlaagd ten opzichte van hun aangedane ouders: slechts één van de FH-kinderen onderging tijdens follow-up een dotterbehandeling, en geen van de vanaf kinderleeftijd behandelde FH-patiënten overleed aan de gevolgen van hart- en vaatziekten voor hun 40ste. Dit in tegenstelling tot hun ouders met FH, van wie in dezelfde leeftijdsrange ruim een kwart al leed aan een vorm van hart- en vaatziekten, en 7 procent hieraan zelfs al was overleden (zie de figuur).

Tijd om te voorkomen

Er zijn nog 42 duizend FH-patiënten niet gediagnosticeerd en dus vaak onbehandeld in Nederland. Ook voor deze ‘verborgen’ patiënten geldt dat de ‘LDL-blootstelling’ het risico op hart- en vaatziekten bepaalt.

Het wordt hoog tijd om hart- en vaatziekten te voorkomen in FH. Denk daarom bij elke patiënt met hypercholesterolemie aan FH, en verwijs eventueel naar een LEEFH-centrum voor diagnostiek en behandeladvies, gecombineerd met opstarten van cascade­screening in de familie.

Effectieve behandelopties voor cholesterolverlaging zijn beschikbaar. En behandeling vanaf de kinderleeftijd leidt tot een sterke reductie in hart- en vaatziekten, hetgeen het grote belang van vroegdetectie van FH nog eens benadrukt.

auteurs

Rens Reeskamp, arts-onderzoeker afdeling ­Vasculaire Geneeskunde,­ ­Amsterdam UMC

Meeike Kusters, kinderarts afdeling Kinder­geneeskunde, Amsterdam UMC

Bert Wiegman, kinderarts en kindercardioloog afdeling Kindergeneeskunde, Amsterdam UMC

Roeland Huijgen, internist-vasculair geneeskundige afdeling Inwendige Geneeskunde, Spaarne Gasthuis Hoofddorp en Haarlem

contact

l.f.reeskamp@amsterdamumc.nl

cc: redactie@medischcontact.nl

Voetnoten

1. Khera A V., Won HH, Peloso GM, Lawson KS, Bartz TM, Deng X, et al. Diagnostic Yield and Clinical Utility of Sequencing Familial Hypercholesterolemia Genes in Patients With Severe Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol. 2016;67(22):2578–89.

2. Richtlijn erfelijke dyslipidemie 2e en 3e lijn [Internet]. Available from: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/erfelijke_dyslipidemie_in_de_2e_en_3e_lijn

3. Louter L, Defesche J, Roeters van Lennep J. Cascade screening for familial hypercholesterolemia: Practical consequences. Atheroscler Suppl. 2017;30:77–85.

4. Wiegman A, Hutten BA, de Groot E, Rodenburg J, Bakker HD, Büller HR, et al. Efficacy and Safety of Statin Therapy in Children With Familial Hypercholesterolemia. JAMA. 2004 Jul 21;292(3):331.

5. Wiegman A, Gidding SS, Watts GF, Chapman MJ, Ginsberg HN, Cuchel M, et al. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur Heart J. 2015 Sep 21;36(36):2425–37.

6. Luirink IK, Wiegman A, Kusters DM, Hof MH, Groothoff JW, De Groot E, et al. 20-Year follow-up of statins in children with familial hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2019;381(16):1547–56.