Een doorbraak in de allergiebehandeling

Veelbelovende immunotherapie met omalizumab

Allergische patiënten behandelen met gehumaniseerde anti-IgE-antistoffen, is een nieuwe vorm van immunomodulatie. De behandeling is effectief voor allergische rhinoconjunctivis en astma.

Bij het behandelen van een IgE-gemedieerde allergie wordt in principe een meersporenbeleid gevolgd. Naast voorlichting, sanering (huisstofmijt, huisdieren, sigarettenrook) en medicamenteuze ondersteuning worden altijd de mogelijkheid en wenselijkheid van immunotherapie samen met de patiënt beoordeeld. Bij immunotherapie wordt getracht de ernst en de duur van de allergie te verminderen. Dit gebeurt door injecties toe te dienen met oplopende concentraties van het - voor de patiënt relevante - allergeen. In de opbouwfase krijgt de patiënt de injecties wekelijks. De onderhoudsfase, waarin de patiënt maandelijks de injecties krijgt, wordt bij voorkeur drie tot vijf jaar volgehouden. De behandeling is erop gericht het eigen afweersysteem zo te beïnvloeden dat de allergie afneemt. Bij de behandeling van allergie is immunotherapie de enige behandelingsvorm die ingrijpt in de pathofysiologie en mogelijk in de verdere progressie van het ziekteproces (nieuwe sensibilisatie, het ontwikkelen van astma). Daarbij heeft immunotherapie ook na het stoppen een langdurig gunstig effect dat in ieder geval meer dan vijf jaar aanhoudt.1 2

Therapeutische vaccins

De groeiende kennis van de immunologie leidt tot nieuwe, veilige en effectieve vormen van immunomodulatie, zodat van ‘therapeutische vaccins’ kan worden gesproken. Bij de nieuwe ontwikkelingen kan onderscheid worden gemaakt tussen enerzijds modificatie van bestaande immunotherapie en anderzijds alternatieve technieken om het immuunsysteem te moduleren.

Bij modificatie van bestaande immunotherapie gaat het om onderzoek naar verbetering van het beschikbaar komen van het allergeen bij het immuunsysteem (via liposomen), verhoging van de effectiviteit van immunotherapie door het moduleren van het T-helpersysteem met adjuvantia (zoals BCG, IL-12 en IFN-gamma), en het ontwikkelen van een veiliger vorm van immunotherapie met allergenen die minder aanleiding geven tot B-cel-activatie en anafylactische bijwerkingen. Deze eiwitten vertonen geen tot zeer weinig IgE-binding, maar bevatten T-cel-stimulerende epitopen, zodat immuundeviatie kan plaatsvinden. Hierover vindt research plaats met hypoallergene isovormen van major allergenen, synthetische peptiden die vooral T-cel-epitopen bevatten en zuiverder recombinant allergenen. Met de DNA-technologie van nu is het mogelijk op grote schaal goed gekarakteriseerde en gestandaardiseerde allergenen te produceren voor de toepassing in diagnostiek en therapie.2

Een van de nieuwe alternatieve technieken van immuunmodulatie is vaccinatie met plasmide-DNA, coderend voor het allergeen. Deze DNA-vaccinatie leidt tot remming van de IgE-productie en modulatie van de cytokineproductie van de allergeenspecifieke T-cellen. Een andere recentelijk ontwikkelde therapie bestaat uit behandeling met recombinant monoklonaal gehumaniseerde anti-IgE-antistoffen (omalizumab).3 Deze antistoffen binden het vrije IgE via de Fc epsilon RI-bindingsplaats van het IgE-molecuul, zodat de interactie tussen IgE en diens receptor op de effectorcellen wordt voorkomen. Daardoor daalt de concentratie van vrij IgE in het plasma en worden onder andere mestcellen en basofiele leukocyten geremd in hun vermogen tot histamine-release (zie schema).

Stuifmeelallergeen

In een zeer grote multicenter studie in de Verenigde Staten werden de effectiviteit en de veiligheid van verschillende concentraties omalizumab onderzocht in een groep van 536 patiënten van 12 tot 75 jaar.4 Patiënten met meer dan twee jaar matige tot ernstige klachten van ragweed (het belangrijkste stuifmeelallergeen in de Verenigde Staten) pollinosis werden dubbelblind gerandomiseerd naar vier groepen: placebo, 50 mg omalizumab, 150 mg omalizumab en 300 mg omalizumab. De injecties werden subcutaan toegediend, viermaal iedere drie weken of driemaal iedere vier weken, afhankelijk van het totaal IgE-gehalte bij de patiënt. Dit werd gedaan om een optimale daling van het totaal IgE te bereiken, die nodig is voor de klinische effectiviteit. Primaire uitkomstmaat was de gemiddelde nasale symptoomscore (ernst en duur van de klachten, gemeten met behulp van een dagboek). Secundaire uitkomstmaten waren: het gemiddelde aan oogklachten, nasaal en oculair medicatiegebruik, het aantal klachtenvrije en medicatievrije dagen in het pollenseizoen, globale evaluatie van de behandeling door patiënt en onderzoeker, rhinitisspecifieke ‘kwaliteit van leven’-score, en de veiligheid van de therapie.

Over het gehele pollenseizoen was er - vergeleken met de placebogroep - een significante afname te zien van de klachten van allergische rhinoconjunctivitis, zowel in ernst als in duur, in het bijzonder in de groep met 300 mg omalizumab (zie figuur blz. 908). Het gunstige effect werd nog duidelijker toen bleek dat in de placebogroep het gebruik van rescue-medicatie sterk was toegenomen tijdens de piek van het pollenseizoen. 71 procent van de groep met een hoge dosis omalizumab en 41 procent van de placebogroep vonden dat de behandeling goed tot zeer goed werkte. De placebogroep verbeterde ook aanzienlijk, iets wat vaak wordt gezien bij een injectiekuur die regelmatig door een arts wordt toegediend.

De kwaliteit van leven verbeterde zelfs in de piek van het pollenseizoen, terwijl er een verslechtering optrad in de placebogroep en de groep met een lage dosis omalizumab. Bij de groep met een hoge dosis omalizumab werd in het ziekteverzuim ten gevolge van pollinosis een reductie gezien van 75 procent.

Uit de figuur is af te lezen dar er een direct lineair verband bestaat tussen de toegediende dosis omalizumab, de daling van de vrije serum-IgE-concentratie, en het optreden van een klinisch gunstig effect.

De bijwerkingen (hoofdpijn, virale infecties, gewichtstoename) waren minimaal en verschilden niet bij de vier groepen. Er bestonden geen aanwijzingen voor het ontstaan van antistoffen tegen omalizumab en/of de ontwikkeling van immuuncomplexen.

Foto

: Frank Muller

Orgaanoverstijgend

De behandeling van allergische patiënten met gehumaniseerde anti-IgE-antistoffen lijkt een nieuwe en veelbelovende vorm van immunomodulatie te zijn. De behandeling heeft een groot aantal voordelen: de klinische effectiviteit is ‘orgaanoverstijgend’, dat wil zeggen: de behandeling is effectief voor allergische rhinoconjunctivis én voor astma. Aangezien de meeste atopische patiënten klachten ondervinden van beide orgaansystemen, kan deze behandeling een goed alternatief zijn voor nasale steroïden en inhalatiesteroïden.

Op dit moment lopen er ook trials naar de effectiviteit van omalizumab bij patiënten met atopische huidaandoeningen (eczeem, urticaria, angio-oedeem). De behandeling is universeel, en niet allergeenspecifiek zoals de huidige immunotherapie, en is derhalve een goede oplossing voor multigesensibiliseerde patiënten bij wie effectieve sanatie niet goed mogelijk is. De therapietrouw bij deze behandeling (eenmaal per maand bij de arts een injectie) is bovendien beter te controleren dan bij medicijnen die thuis moeten worden ingenomen.

Deze nieuwe immunomodulatie ziet er veelbelovend en veilig uit en lijkt een duidelijke aanwinst te zijn voor de toekomstige behandeling van allergische patiënten. n

dr. H. de Groot,
internist-allergoloog, afdeling Allergologie, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam

Corespondentieadres: Erasmus MC, afdeling Allergologie, Postbus 2040, 3000 CA Rotterdam, e-mail: degroot@algo.azr.nl

SAMENVATTING

l  Immunotherapie wordt in de allergologie toegepast naast sanatie/vermijding van het allergeen en medicamenteuze symptoombestrijding.

l  Het is de enige therapievorm die ingrijpt in het pathofysiologisch mechanisme van de allergische reactie.

l  Nadelen van de conventionele allergeenvaccinatie zijn de langdurige, intensieve behandeling door middel van injecties en het risico op anafylactische bijwerkingen.

l   In een zeer grote gerandomiseerde placebogecontroleerde multicenter trial in de Verenigde Staten worden de effectiviteit en veiligheid van een nieuwe immunotherapie: injecties met anti-IgE-antistoffen (omalizumab), overtuigend aangetoond.

l  De behandeling is weinig intensief, niet allergeenspecifiek zoals de huidige immunotherapie, en derhalve een goede oplossing voor multigesensibiliseerde patiënten bij wie effectieve sanatie niet goed mogelijk is.

Referenties
1. Consensus: Immunotherapie in de eerste lijn. Allergie Bulletin, november 1997; 10: 8-10.  2. Bousquet J, Lockey RF, Malling H–J. WHO Position Paper. Allergen Immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy 1998; 53 (suppl 44).  3. Babu KS, Arshad SH, Holgate ST. Anti-IgE treatment: an update. Allergy 2001; 56: 1121-8.  4. Casale TB, Condemi J et al. Effect of Omalizumab on symptoms of seasonal allergic rhinitis. A randomized controlled trial. JAMA 2001; 286: 2956-67.