Dubbele remming van bloedplaatjes
Plaats een reactieVeelbelovende aanpak om tromboserisico te beperken
De aggregatie van bloedplaatjes wordt beter geremd door een behandeling met een combinatie van aspirine en clopidogrel. Dat blijkt uit resultaten van het CURE-onderzoek.
Bloedplaatjes (trombocyten) spelen een belangrijke rol bij arteriële trombose, een van de belangrijkste complicaties van atherosclerose. Dit blijkt onder andere uit het gunstige klinische effect van het remmen van de aggregatie van bloedplaatjes met behulp van salicylaten. Salicylaten onderdrukken in het bloedplaatje de productie van tromboxaan A1 (door het enzym cyclo-oxygenase), dat een belangrijke schakel vormt in de verdere activatie van het bloedplaatje en van bloedplaatjes in de nabijheid. Bij patiënten met atherosclerose voorkomen salicylaten klinische complicaties; deze middelen worden vaak gebruikt als acute behandeling en voor langetermijnpreventie. Ondanks deze behandeling kunnen echter nog complicaties optreden en deze berusten vaak op een trombotisch incident. Daarom wordt gestreefd naar een uitbreiding van de antitrombotische bescherming bij deze patiënten.
Heparine
Veel onderzoek is gericht geweest op het combineren van plaatjesremming met remming van de bloedstolling. In de ziekenhuisfase van een acuut hartinfarct of onstabiele angina pectoris wordt met succes heparine toegevoegd aan de behandeling met aspirine. In de chronische fase kan worden overgegaan op orale cumarinederivaten. In het algemeen is het echter niet aangewezen beide middelen op lange termijn te combineren, onder andere vanwege de bloedingsrisicos. Meestal kiest men daarom voor een van beide: aspirine óf cumarine.
Een andere mogelijkheid is het sterker remmen van de plaatjesaggregatie dan met aspirine alleen. Bij onstabiele angina pectoris en bij katheterinterventies in de kransvaten kunnen de behandelingsresultaten worden verbeterd door naast aspirine een intraveneuze glycoproteïne IIb/IIIa-receptorremmer te gebruiken. Deze middelen remmen de laatste stap in het proces van plaatjesaggregatie, het aan elkaar koppelen van bloedplaatjes via de fibrinogeenreceptor. De winst van deze farmaca is bij katheterinterventies onbetwist; de toepassing wordt voornamelijk beperkt door de kosten. Bij patiënten met onstabiele angina pectoris is de winst meer bescheiden; hiervoor worden deze middelen in Nederland veel minder toegepast. Er zijn ook orale varianten van glycoproteïne IIb/IIIa-receptorremmers ontwikkeld, maar bij chronische toepassing bieden deze middelen geen voordeel.
Bijwerking
Bloedplaatjes kunnen via de ADP-receptor worden gestimuleerd en omdat na stimulatie ADP vrijkomt, is dit een zelfversterkend proces dat tevens naburige plaatjes activeert. Thyenopyridines zijn geneesmiddelen die de ADP-receptor van trombocyten blokkeren. Ticlopidine was het eerste middel uit deze groep dat klinisch werd gebruikt, maar een nadeel daarvan was de (kleine) kans op ernstige beenmergremming. Het hieruit ontwikkelde clopidogrel heeft deze bijwerking niet en is nu voor klinisch gebruik geïntroduceerd.
Veilig en effectief
In het CAPRIE-onderzoek (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) is clopidogrel vergeleken met aspirine als secundair preventiemiddel bij patiënten met perifeer arteriële stoornissen, een doorgemaakte beroerte of een doorgemaakt hartinfarct. Clopidogrel gaf slechts een geringe verbetering van het behandelingsresultaat (relatieve risicoreductie 8,7%, 95% Cl 0,3-16,5) en mede vanwege de hogere prijs heeft het middel aspirine niet kunnen vervangen in de algemene praktijk.
De volgende stap was het gebruik van beide middelen tegelijk. De combinatie is op theoretische gronden rationeel. De middelen remmen samen de twee belangrijkste zelfversterkende processen in het bloedplaatje. De therapie met aspirine en een thyenopyridine is eerst getest bij patiënten bij wie tijdens een dotterbehandeling een stent in de kransvaten was geplaatst. De combinatie bleek veilig en veel effectiever tegen het optreden van trombose in de stent dan aspirine alleen. Momenteel is de combinatie van salicylaten met clopidogrel de standaardtherapie gedurende de eerste weken na het plaatsen van een stent in de kransvaten.
Infarct
Het lag voor de hand de combinatie ook te testen bij andere indicaties. Onlangs zijn onderzoeksresultaten bij patiënten met onstabiele angina pectoris gepresenteerd. Het betrof het CURE-onderzoek (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) en een substudie daarvan, PCI-CURE (zie verder). Het onderzoek is uitgevoerd door de OASIS-onderzoeksgroep, geleid door professor Salim Yusuf vanuit Hamilton, Ontario, Canada.
Het onderzoek betrof 12.500 patiënten in 28 landen die waren opgenomen met onstabiele angina pectoris. Nederland heeft hieraan bijgedragen met 500 patiënten. De ernst van het incident moest zijn aangetoond door ECG-veranderingen of door verhoging van de plasmagehalten van hartenzymen of hartspiereiwitten. Direct bij de opname werd naast heparine en aspirine clopidogrel gegeven (300 mg oplaaddosis, gevolgd door eenmaal 75 mg per dag) of een placebo. De behandeling duurde gemiddeld 9 maanden.
Door de toevoeging van clopidogrel trad een duidelijke verbetering van de behandeling op. Het aantal patiënten dat overleed, dat een infarct of een beroerte kreeg, verminderde van 11,4 procent naar 9,3 procent (een relatieve risicoreductie van 20%). De verbetering is al na enkele uren zichtbaar, daarna is er een toenemende divergentie van de Kaplan-Meier-curven tot het eind van de observatie. Kennelijk is er zowel een direct effect als een bescherming op langere termijn. De verbetering trad op bij alle onderzochte patiënten, dus ongeacht geslacht, leeftijd, hypertensie, diabetes, voorgeschiedenis en dergelijke. Ook was de winst niet afhankelijk van andere behandelingen die de patiënt onderging, met name bypassoperatie of percutane coronaire interventie.
Stent
Bij CURE-patiënten die een percutane coronaire interventie (PCI) ondergingen, is onderzocht wat het effect is van voorbehandeling met clopidogrel. Dit vooraf gedefinieerde onderzoek werd PCI-CURE genoemd. Bij 21 procent van alle CURE-patiënten werd een katheterinterventie (dotterbehandeling) uitgevoerd, meestal tijdens de initiële ziekenhuisopname. Meer dan 80 procent van hen kreeg hierbij een stent; bij hen was dus gedurende twee tot vier weken de combinatie van clopidogrel en aspirine geïndiceerd. Dit was in het onderzoeksprotocol toegestaan. Deze patiënten stopten tijdelijk het gebruik van geblindeerde onderzoeksmedicatie en kregen in deze periode open label-clopidogrel. Gemiddeld kregen ze gedurende zes dagen de geblindeerde studiemedicatie vóórdat de interventie plaatsvond. Deze korte voorbehandeling leidde in de clopidogrel-groep tot een belangrijke verbetering van de resultaten, met een risicoreductie van 30 procent in de eerste 30 dagen, ook hier gemeten als een gecombineerd klinisch eindpunt. In de maanden daarna nam het risico met clopidogrel verder af, zij het in geringere mate.
Prijs
Op de winst moeten de bloedingscomplicaties in mindering worden gebracht. In het CURE-onderzoek nam het voorkomen van major bloedingen toe van 2,7 naar 3,7 procent. Daar deze echter in het algemeen veel beter corrigeerbaar zijn (zonder blijvende schade) dan dood, myocardinfarct of beroerte, wordt deze prijs aanvaardbaar geacht.
Het onderzoek roept ook vragen op. De behandeling duurde maximaal een jaar en werd daarna gestopt. Er is (nog) niet geregistreerd of daarna het aantal complicaties toenam. Van sommige antitrombotische behandelingen is een rebound effect na stoppen bekend; van clopidogrel is dit niet onderzocht. Als veilig met het middel kan worden gestopt, hetgeen het meest waarschijnlijk is, volgt de vraag bij wie en na hoeveel tijd. Wellicht dient dit af te hangen van het geschatte risico van de individuele patiënt. Voor patiënten bij wie alle belangrijke risicofactoren afwezig zijn of adequaat worden behandeld (roken, cholesterol, bloeddruk en dergelijke) is aspirine wellicht voldoende als antitrombotische preventie op langere termijn. Aan de andere kant van het spectrum bevindt zich bijvoorbeeld een oudere patiënt met diabetes die frequent wordt opgenomen met angina pectoris. Het risico voor deze patiënt is groot en het lijkt redelijk om permanent clopidogrel aan de behandeling toe te voegen.
Belemmering
Het CURE-onderzoek heeft brede implicaties voor de geneeskunde. Het toont dat ondanks behandeling met salicylaten bij patiënten met arteriële vaatziekten complicaties optreden waarbij aggregatie van trombocyten een rol speelt. Bovendien blijkt dat het mogelijk is deze complicaties beter te bestrijden zonder dat onaanvaardbare bloedingscomplicaties optreden. En wellicht zijn ook andere groepen patiënten door de combinatie beter te behandelen. Binnen de cardiologie wordt nu onderzoek gedaan bij patiënten met een acuut hartinfarct, maar het ligt voor de hand om de combinatie ook te bestuderen bij patiënten met cerebrovasculaire ziekten of met perifere arteriële aandoeningen.
In feite is bij elke huidige indicatie voor het gebruik van aspirine als aggregatieremmer een verbetering denkbaar door toevoeging van clopidogrel. De behandeling is eenvoudig, één tablet per dag, en behoeft geen laboratoriumcontroles. De prijs is een belemmering (momenteel rond euro 2,- per dag) maar dat kan veranderen. Klinisch-wetenschappelijk onderzoek moet laten zien of de gecombineerde behandeling ook bij andere indicaties effectiever is dan een therapie met alleen aspirine. n
dr. R.J.G. Peters,
cardioloog
Correspondentieadres: Academisch Medisch Centrum, Afdeling Cardiologie, F3-236, Postbus 22660, 1100 DD Amsterdam, tel.: 020 566 3072, e-mail:
Foto: Hans Oostrum
- Er zijn nog geen reacties
