Laatste nieuws

De pathologie van stolling

Plaats een reactie

Winnaar Spinozapremie prof. dr. Frits Rosendaal over tromboserisico’s



Afgaand op alleen zijn publicatielijst over stolling zou je denken dat alles over trombose bekend is. Niets is minder waar. ‘Over de pathologie van de stolling weten we nog heel veel níet’, zegt prof. dr. Frits Rosendaal. Met drie grote studies hoopt hij de puzzel verder in te vullen.



Berucht is hij om zijn felle uitspraken over de verstrengeling van wetenschap en de farmaceutische industrie. Als het aan hem ligt, zou dit blad geen advertenties voor geneesmiddelen bevatten. ‘Auto’s en golfballen’, daar zouden medische tijdschriften mee moeten adverteren. Rechtstreekse sponsoring van wetenschappelijk onderzoek door de industrie is wat hem betreft al helemaal uit den boze. De uitspraken zijn afkomstig van prof. dr. Frits Rosendaal, een arts die vorig jaar helemaal bovenaan stond in Elseviers ranglijst van wetenschappers. En onlangs op nummer 26 in de tophonderd van machthebbers in de gezondheidszorg. ‘Leuk, die lijstjes, maar meer ook niet. Zoiets als de beste oliebol van het jaar. Daar is toch ook een jaarlijkse topzoveel van?’


De NWO/Spinozapremie die hij - samen met drie collega-wetenschappers - vorige week donderdag kreeg uitgereikt, is van een andere orde, vindt Rosendaal. ‘Dat is een erkenning van je werk als wetenschapper.’

Overmatige stolling


Rosendaal (1959) is hoofd van de afdeling Klinische Epidemiologie en is tevens aangesteld bij de afdeling Hematologie van het Leids Universitair Medisch Centrum. Zowel overmatige stolling als te weinig stolling behoort tot het aandachtsgebied van de arts-onderzoeker. De nadruk is echter verschoven van bloedingsneigingen - hij promoveerde op hemofilie - naar overmatige stolling. ‘Trombosebenen, longembolieën, beroerten en hartinfarcten zijn doodsoorzaak nummer één in Nederland. Niet dat dit reden is om bloedingsneigingen niet interessant te vinden  - dat zijn ze namelijk wél - maar feit is dat er in de onderzoekswereld meer aan stolling dan aan onstolling wordt gewerkt.’


Wie terugdenkt aan de colleges over stolling, herinnert zich ongetwijfeld de complexiteit ervan. ‘En alles wat je toen hebt geleerd, is niet waar’, chargeert Rosendaal. ‘Inmiddels weten we redelijk hoe de biologie van het stollingssysteem werkt. We kennen de stollingsfactoren en de betrokken eiwitten. En ze beïnvloeden elkaar allemaal’, zegt hij met een lach. ‘Regelmatig wordt nog ontdekt dat een eiwit directe invloed heeft op een ander eiwit, of dat één van de factoren een zelfstandig anticoagulant effect heeft. Er blijven onverwachte kanten aan zitten. Over de pathologie van de stolling weten we nog heel veel níet. Hoewel je dat op basis van de logica wel verwacht, kennen we niet één afwijking in het fibrinolysesysteem dat trombose veroorzaakt. We kennen wel enkele afwijkingen in het systeem, maar die zijn niet geassocieerd met trombose. Dat snappen we niet.’


Bij een aantal van de patiënten met veneuze trombose kunnen artsen geen oorzaak vinden. ‘Er zijn families waarin bijna iedereen trombose krijgt, maar bij een kwart van deze mensen vinden we geen genetische afwijkingen. Vaak vinden we bij die patiënten wel iets, maar geen gemene deler die kan verklaren waarom zo veel mensen in zo’n familie trombose krijgen. Dat betekent dat er nog genen of genafwijkingen zijn die we niet kennen. Daarnaast zijn er patiënten met trombose bij wie uit de familieanamnese blijkt dat ze de enigen zijn. Ook bij hen is het nog vaak gissen naar de oorzaak.’


‘Overigens wordt voor trombose bij vrouwen veel vaker een verklaring gevonden dan bij mannen’, vervolgt Rosendaal. ‘Dat komt omdat veel vrouwen de pil slikken. Maar dat is natuurlijk ten dele een schijnverklaring. Er zijn immers nog veel meer vrouwen die de pil slikken en geen trombose krijgen. Bij een deel van de vrouwen wordt de oorzaak dus ten onrechte toegeschreven aan de anticonceptiepil. Die draagt wellicht wel bij aan het ontstaan van de veneuze trombose, maar is niet de enige oorzaak.’

Acropolis


Inmiddels is, mede dankzij het onderzoek van Rosendaal, een flink aantal risicofactoren bekend: pilgebruik, factor V Leiden, en proteïne-C-gebrek. Maar ook deze ‘verklarende’ factoren leveren weer nieuwe vragen op. ‘We snappen nog niet waarom van twee mensen met proteïne-C-gebrek de ene wel en de andere geen trombose krijgt. En waarom krijgt de ene patiënt met stollingsfactor V Leiden op zijn of haar veertigste trombose en de andere patiënt tien jaar eerder? Er is een casus beschreven waarin een eeneiige tweeling met een genetische predispositie voor trombose, die beiden hetzelfde merk anticonceptiepil slikken, samen in het vliegtuig naar Griekenland stappen en de Acropolis beklimmen. De volgende dag heeft de één een trombosebeen en de ander niet. Hoe kan dat? Van zulke echte verklaringen zijn we nog een eind verwijderd. De juiste combinaties van omgevingsfactoren en risicogenen kennen we dus nog niet.’


Om nog onbekende risicofactoren op te sporen zijn Rosendaal en zijn collega professor Bertina het zogeheten GIFT-onderzoek (genetica in families met trombose) gestart. Dat loopt nu ruim een jaar. In GIFT worden 250 families geïncludeerd bij wie bijvoorbeeld twee broers of twee zussen trombose hebben gehad. Daarnaast omvat het onderzoek families bij wie in drie generaties trombose voorkomt. ‘Broers en zussen kunnen we dankzij de trombosedienst wel vinden. Naar de families zijn we nog op zoek. Daarvan willen we er zestig hebben.’ In het familieonderzoek zullen al bekende kandidaatgenen voor risicofactoren nader worden onderzocht, maar er vindt ook een zoektocht plaats naar nu nog onbekende trombosegenen.


Rosendaal kan ook nog putten uit een studie die al veel kennis heeft opgeleverd. De Leiden Erfelijke Trombose Studie (LETS) heeft zeven risicofactoren voor trombose ontmaskerd, waaronder de befaamde, of liever beruchte factor V Leiden, waarvan heterozygote dragers een drie- tot achtmaal hogere kans op trombose hebben en homozygote dragers een dertig- tot honderdmaal hogere kans. ‘Van de duizend patiënten en gezonde controlepersonen die in het begin van de jaren negentig aan het onderzoek deelnamen, hebben we nog steeds bloedmonsters. Ook hierin gaan we zoeken naar trombosegenen. Het nadeel aan deze populatie is dat het geen familiemateriaal is. Dit bemoeilijkt het zoeken. Het grote aantal is daarentegen weer een voordeel.’

MEGA


Naast GIFT en LETS heeft Rosendaal nog meer pijlen op zijn boog. Een daarvan is de MEGA-studie. Hierin zouden oorspronkelijk 2500 patiënten met trombose en evenzoveel controles worden geïncludeerd, maar onder meer dankzij het geld van de Spinozapremie zijn de aantallen verdubbeld. In MEGA zal naast  naar genetische factoren juíst worden gekeken naar allerlei andere risicofactoren, bijvoorbeeld het maken van lange (vlieg)reizen, medicijngebruik zoals nieuwe anticonceptiemiddelen, katheterisaties, kanker, zwangerschap, kraambed, operaties en bedlegerigheid.


De MEGA-studie heeft haar naam niet alleen te danken aan het aantal deelnemers. Het onderzoek is bedoeld om de samenhang van risicofactoren in kaart te brengen. MEGA staat dan behalve voor het aantal ook voor multiple environmental and genetic assesment (van risicofactoren voor trombose). ‘Wat we interessant vinden is of factoren in combinatie het risico op trombose verlagen, opheffen, verhogen of zelfs versterken. En dat gaat dan zowel om combinaties van genetische als van omgevingsfactoren of beide. Wat voor een risico loopt een vrouw met factor V Leiden die de pil slikt en gaat vliegen? Uiteindelijk willen we begrijpen waarom de ene patiënt met een bepaalde genetische predipositie wél die trombose krijgt op zijn dertigste en de andere niet.’


Het is dit soort vragen dat de wetenschapper van Rosendaal motiveert. Op de website van de universiteit lezen we onder zijn foto: ‘De fascinatie met het vakgebied is om steeds verder door te dringen tot de beantwoording van de vraag: waarom wordt dit individu, onder deze omstandigheden, en op dit tijdstip ziek?’

Gevaar


‘Of het onderzoek ook voor patiënten nog iets oplevert? Voorlopig is het antwoord daarop, net zoals voor de meeste etiologische studies, waarschijnlijk ‘nee’. Ziekenhuizen testen ook nu al op risicofactoren voor trombose, maar geen dokter past zijn behandeling aan op de uitkomsten van de tests. En dat is misschien maar goed ook, want zolang we nog niet echt weten wat alle risicofactoren zijn, bestaat het gevaar dat je patiënten overbehandelt. Maar of dit zo is, weten we nog niet. Daarom gaan we met het geld van de Spinozapremie ook kijken of het testen van patiënten op risicofactoren gunstig is of niet. En dat kan wel weer wat voor de patiënten betekenen. Want het zal in de medische wereld niet blijven bij het testen van risicofactoren voor trombose. Er worden continu nieuwe ‘gevaren’ ontdekt. Als wij nu kunnen aantonen dat het zinloos is om op enkele factoren van multicausale aandoeningen te testen - waar ik van overtuigd ben - dan kunnen we patiënten wellicht een hoop overbodige tests besparen.’


Als hij nog steeds achter zijn uitspraken staat zoals die zijn weergegeven op de website van de Universiteit Leiden, gelooft Rosendaal wel dat patiënten in de toekomst baat hebben bij de verdere ontrafeling van het raadsel trombose. ‘Het uiteindelijke doel is niet langer te maken te hebben met risicofactoren of therapieën die gemiddeld gelden, voor een groep, maar te komen tot steeds verdere verfijning, met individuele risicoprofielen en een op de patiënt toegesneden therapie’, staat er.


Hij is niet van mening veranderd. ‘Zodra we het grootste deel van de risicofactoren en met name de risicovolle combinaties ervan kennen, is zinvolle interventie wel mogelijk. En hierbij denk ik niet aan bevolkingsonderzoek, maar wel aan een patiënt die vanwege kanker lang in bed ligt en ook nog eens drager is van een genetische risicofactor. Daar zouden we wel wat voor kunnen betekenen. En we zijn er denk ik niet eens zo ver vanaf.’ 

trombose
  • Evert Pronk

    Evert Pronk is een van de twee adjunct-hoofdredacteuren bij Medisch Contact. Hij houdt zich bezig met de online ontwikkeling, nascholingen, evenementen, boeken en andere uitgeefkansen.  

Op dit artikel reageren inloggen
Reacties
  • Er zijn nog geen reacties
 

Cookies op Medisch Contact

Medisch Contact vraagt u om cookies te accepteren voor optimale werking van de site, kwaliteitsverbetering door geanonimiseerde analyse van het gebruik van de site en het tonen van relevante advertenties, video’s en andere multimediale inhoud. Meer informatie vindt u in onze privacy- en cookieverklaring.