De lange mars van farma naar patiënt

Hieronder volgt een reconstructie van een casus die de hulpeloosheid van patiënt, arts en apotheker blootlegt in de wereld van de leveringsproblematiek van onmisbare medicijnen. Hiermee maken we de leverings- en toezicht­keten inzichtelijk voor behandelaren. Bovendien formuleren we leerpunten en handvatten voor de toekomst.

De patiënt

Mevrouw A. heeft een verleden van recidiverende ernstige depressies. Inmiddels is zij jarenlang stabiel met de irreversibele niet-selectieve MAO-remmer fenelzine (Nardil). Dit is voor haar de laatste medicamenteuze behandeloptie. Wanneer zij nog vijf tabletten thuis heeft en een herhaalrecept inlevert, blijkt de apotheek geen voorraad meer te hebben.

De openbaar apotheker had de leveringsproblemen enkele weken eerder geconstateerd en meldde dit bij de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP) en had bijna dagelijks contact met de aangewezen importeur Orly Pharma over de beschikbaarheid van dit middel. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ) waren al op de hoogte van de tekorten en hadden ook regelmatig contact met de importeur. Die importeur was aanvankelijk bezig met het verkrijgen van een importvergunning vanuit Australië. Maar op het moment dat deze import­vergunning werd goedgekeurd, bleek het medicijn in Australië uit de handel te zijn. Hierop werd besloten het medicijn vanuit Canada te importeren. Omdat de documentatie voor de importvergunning aanvankelijk niet in orde was, heeft het in totaal enkele weken geduurd voordat fenelzine besteld kon worden.

Voor de apotheker, de patiënt en de behandelaar is het inmiddels kiezen tussen twee kwaden: geen medicatie of overstappen op een ander middel. Het voorgestelde alternatieve middel vanuit de KNMP is tranylcypromine (Tracydal), eveneens een irreversibele niet-selectieve MAO-remmer. In overleg met de behandelend psychiater wordt voor het alternatieve medicament gekozen. Vijf dagen later wordt patiënte opgenomen met een symptomatisch hyponatriëmie, waarna een langdurige opname volgt in verband met een ernstige ontregeling van het depressieve toestandsbeeld.

Kiezen tussen twee kwaden: geen medicatie of overstappen op een ander middel

De leverings- en toezichtketen

Het aantal geneesmiddelentekorten is de afgelopen jaren fors gestegen. Zo waren er in 2018 en 2019 respectievelijk 769 en 1492 geneesmiddelen niet beschikbaar, terwijl dit er in 2010 ongeveer 175 waren.¹ Door bijvoorbeeld vertraging in de productie, door een toegenomen vraag en vanwege bedrijfseconomische redenen, kunnen geneesmiddelen tijdelijk of definitief niet meer leverbaar zijn.² De verschillende spelers in de leveringsproblematiek, met hun taken en verantwoordelijkheden, worden hieronder belicht. Zie ook onderstaande figuur.

De vergunninghouders

Nederland kent twee belangrijke vergunningen voor de geneesmiddelenindustrie: de fabrikantenvergunning en de groothandelsvergunning.³ Een fabrikantenvergunning is verplicht voor iedereen die geneesmiddelen bereidt, laat bereiden of invoert van buiten de Europese Economische Ruimte (EER). Fabrikantenvergunninghouders hebben een wettelijke leveringsplicht die is vastgelegd in de Geneesmiddelenwet (artikel 49 lid 9):

‘De houder van een handelsvergunning draagt ervoor zorg dat het geneesmiddel waarop de fabrikanten/handelsvergunning betrekking heeft, in voldoende mate voorradig is voor groothandelaren of apothekers teneinde in de behoeften van patiënten te kunnen voorzien.’ 

Gaat het slechts om het invoeren en verspreiden van in de EER bereide geneesmiddelen dan is een groothandelsvergunning nodig.³ Ook voor deze groothandelsvergunninghouder is een verplichting vastgelegd in de Geneesmiddelenwet (artikel 36 lid 2):

‘De groothandelaar draagt er voorts voor zorg dat hij over een zodanig assortiment en een zodanige voorraad van geneesmiddelen beschikt dat hij snel kan voldoen aan de vraag naar geneesmiddelen van degenen die bevoegd zijn geneesmiddelen ter hand te stellen.’ 

De overheidswaakhonden

Indien een tekort verwacht wordt, is de fabrikantenvergunninghouder verplicht dit te melden aan het CBG en de IGJ, via het Meldpunt geneesmiddelentekorten- en defecten.⁴ De verstrekte informatie is vertrouwelijk, waardoor zorgverleners in dit stadium nog niet op de hoogte zijn van de aanstaande tekorten.

Het CBG voert vervolgens een impactbepaling uit, en zoekt daarbij aanvankelijk naar alternatieven op de Nederlandse markt.² Het gaat er dan om of er andere leveranciers zijn die hetzelfde middel aanbieden, of dat er probleemloos naar een ander middel geswitcht kan worden. Als dit niet mogelijk is, wordt een importeur gevraagd het geneesmiddel zo snel mogelijk op voorraad te nemen via een importprocedure. Hierbij is de importeur zelf verantwoordelijk voor een adequate fabrikantenvergunnings­aanvraag bij de IGJ. Indien de importeur hierin tekortschiet, dus de fabrikantenvergunning niet op orde heeft – bijvoorbeeld verkeerd ingevuld of te laat ingediend – zal de IGJ een door hen zelf afgedwongen vergunningsaanvraag kunnen afwijzen. Ook als dit een geneesmiddel betreft dat in Nederland niet meer verkrijgbaar is.

De openbaar apotheker en beroepsvereniging KNMP

Openbaar apothekers die tekorten bemerken kunnen dit melden bij hun beroepsorganisatie KNMP.5 Die informeert bij het CBG en de IGJ of een aanstaand tekort reeds bekend is. Hoewel de organisaties zoveel mogelijk met elkaar optrekken, heeft de KNMP met name als doel haar beroepsgroep zo accuraat mogelijk te informeren over onder andere de duur van de tekorten. De KNMP heeft hiervoor direct contact met de vergunninghouder(s), en publiceert de verkregen informatie op de website farmanco.knmp.nl, waar de voortgang nauwgezet wordt bijgehouden. Bovendien adviseert de KNMP, indien noodzakelijk en verantwoord, een switch naar een alternatief middel. Bij een geadviseerde switch wordt geen aanvullende medisch-inhoudelijke informatie verstrekt.

In uitzonderlijke gevallen is een behandeling van een patiënt niet mogelijk met de in Nederland beschikbare geneesmiddelen en is er geen landelijke importheffing door de IGJ gegeven. Dan kan een apotheker op verzoek van de behandelend arts een import­vergunning op patiëntniveau aanvragen, of in uitzonderlijke gevallen zelf bereiden.⁶

De behandelend arts

Een behandelend arts krijgt in een relatief laat stadium informatie over een dreigend geneesmiddelentekort, maar is wel eind­verantwoordelijk voor een eventuele switch van individuele patiënten. Als wordt gekozen voor een importprocedure, kan de arts in samenwerking met de apotheker een importvergunning op patiëntniveau aanvragen. Hiertoe moet onder meer een artsenverklaring ingediend worden bij de IGJ.6 In geval van een levensbedreigende situatie kan dit via een spoedprocedure.

Terug naar de patiënt

Het beloop

Patiënte werd opgenomen en behandeld voor de symptomatische hyponatriëmie middels een vochtbeperking en zoutsuppletie (eerst intraveneus en later per os). Omdat fenelzine enkele weken niet beschikbaar was, is gestart met lithium naast de tranylcypromine. Uiteindelijk kwam onder deze combinatie van behandelingen zowel de depressie als de hyponatriëmie in remissie.

De ene MAO-remmer is de andere niet

MAO-remmers blokkeren de werking van MAO, waardoor de concentratie neurotransmitters toeneemt. Fenelzine en tranyl­cypromine zijn beide irreversibele niet-selectieve MAO-remmers, waardoor mogelijk gedacht wordt dat een switch probleemloos zal zijn. Er zijn echter twee soorten MAO: MAO-A en MAO-B, waarbij MAO-A vooral werkt op serotonine, noradrenaline en dopamine en MAO-B vooral op dopamine.⁷ Fenelzine en tranyl­cypromine hebben voorkeur voor respectievelijk MAO-A en MAO-B, waardoor zij verschillen in werking- en bijwerkingen­patroon. Tranylcypromine heeft ‘amfetamineachtige’ bijwerkingen: patiënten kunnen zich opgejaagd voelen en moeilijk in slaap komen.⁸ Ook hebben zij meer last van orthostatische hypotensie. Fenelzinegebruikers hebben een groter risico op oedemen en verhoogde leverenzymwaarden. Waar fenelzine juist een hyper­natriëmie als bijwerking kan hebben, zal tranylcypromine via een SIADH tot hyponatriëmie leiden.^7-8 Dit laatste fenomeen trad op in onze casus.

Geen registratie: geen maatregelen IGJ

Een complicerende factor in onze casus is dat fenelzine niet geregistreerd is op de Nederlandse markt en enkel beschikbaar is als geïmporteerd geneesmiddel. De genoemde artikelen uit de Geneesmiddelenwet zijn hierbij niet van toepassing, waardoor fabrikanten- en groothandelsvergunninghouder tekorten strikt genomen niet hoeven op te lossen. Eveneens zijn handhavingsmaatregelen van de IGJ niet van toepassing, waardoor sancties niet kunnen volgen. Deze patiëntengroepen zijn dus uitermate kwetsbaar in het geval van leveringsproblemen.

Leerpunten

Alle ketenpartners die betrokken waren bij deze casus zijn door ons gecontacteerd om gezamenlijk de casus te reconstrueren en bovendien lessen te trekken voor de toekomst. Hieruit zijn de volgende leerpunten naar voren gekomen:

• De IGJ en de importeur horen bekend te zijn met knelpunten van een importprocedure en mogelijke schade bij de individuele patiënt voor het geval deze procedure vertraging ondervindt.
• De behandelend arts zou in een vroeg stadium betrokken moeten worden bij een verwacht geneesmiddelentekort, om een noodzakelijke switch tijdig te kunnen voorbereiden.
• De kennis over de website Farmanco onder artsen is ondermaats.
• De informatie op de Farmanco-site zou completer moeten zijn. Een medische onderbouwing van de voorgestelde alternatieven en een waarschuwing voor de mogelijke bijwerkingen na een switch mogen niet ontbreken. Hierbij moeten de betrokken apotheker en behandelend arts zich wel blijven realiseren dat zij uiteindelijk eindverantwoordelijk zijn voor de behandeling van de patiënt en een medisch verantwoorde switch.
• Patiënten die ongeregistreerde geneesmiddelen gebruiken, zijn kwetsbaar in het geval van leveringsproblemen. Zij krijgen geen bescherming via de Geneesmiddelenwet.

Nota bene: als gevolg van covid-19 worden meer geneesmiddelentekorten verwacht vanwege een beperking in goederenstromen, met name vanuit productielanden China en India. Of dit daad­werkelijk ook zo uitpakt, weten we nog niet.⁹ 

auteurs

dr. Anouk van Diepen, internist in opleiding, Radboudumc Nijmegen; voorheen: Elisabeth- Tweesteden Ziekenhuis, Tilburg

Tessa Jaspers, ziekenhuisapotheker, ziekenhuisapotheek Midden-Brabant, Tilburg

Dirk de Knijff, psychiater, Elisabeth-Tweesteden Ziekenhuis, Tilburg

dr. Laurens Beerepoot, internist-oncoloog, Elisabeth-Tweesteden Ziekenhuis, Tilburg

contact

anouk.vandiepen@radboudumc.nl

cc: redactie@medischcontact.nl

Voetnoten

1. KNMP. Cijfers geneesmiddelentekorten.

2. IGJ en CBG. Stijging meldingen in 2018 maar bijna altijd oplossing voor de patiënt. Rapportage Meldpunt Geneesmiddelentekorten- en defecten 2018. 12 maart 2019

3. Centraal Informatiepunt Beroepen Gezondheidszorg. Ministerie van volksgezondheid, welzijn en sport.

4. Ministerie van volksgezondheid, welzijn en sport. Meldpunt geneesmiddelentekorten- en defecten.

5. KNMP Farmanco. KNMP.

6. IGJ. Ministerie van volksgezondheid, welzijn en sport.

7. Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) for treating depressed adults. UpToDate.

8. TK Birkenhager en M. Vegt. Fenelzine: een vergeten MAO-remmer met een specifiek indicatiegebied. Tijdschr. Psychiatr. 1994; 3.

9. Coronanieuws Instituut verantwoord medicijngebruik; 27-03-2020.