BMJ plaatst farmaceut in verdachtenbankje over NOAC’s
2 reactiesPatiënten die dabigatran (Pradaxa) gebruiken zijn beter af als ze regelmatig hun antistollingswaarde laten meten, maar fabrikant Boehringer Ingelheim hield dat stil. Tot die conclusie komt The British Medical Journal na inzage in vertrouwelijke documenten. Boehringer Ingelheim reageert dat de voordelen van prikken niet zijn bewezen.
Dabigatran is in veel Europese richtlijnen opgenomen, mede vanwege het voordeel dat er geen INR-bepaling nodig is bij dit nieuwe antistollingsmiddel, zoals bij de coumarines wel het geval is. The BMJ vermoedt echter dat het bepalen van de antistollingswaarde van het bloed ook bij patiënten die dabigatran gebruiken beter is. Uit een interne analyse van Boehringer Ingelheim blijkt dat als de spiegels van dabigatran gemonitord worden er 30 tot 40 procent minder grote bloedingen optreden, dan bij goed gecontroleerde antistolling met warfarine.
Een dosis van 150 mg dabigatran kan plasmaspiegels geven van 40 tot 200 ng/ml, oftewel een factor vijf verschil. De kans op een ischemisch infarct blijft met de dosering op basis van bloedbepaling vrijwel ongemoeid. De conclusie van de interne analyse: optimaal getitreerde dabigatran kan voor patiënten een effectievere en veiligere behandeling zijn dan een vaste dosis dabigatran. The BMJ vermoedt dat Boehringer deze informatie bewust achterhield tijdens een presentatie aan de EMA over monitoring van dabigatran. Dat blijkt uit stukken uit de Amerikaanse rechtszaak tegen Boehringer, aangevuld met stukken van de registratieautoriteiten EMA en FDA.
Boehringer ontkent deze aantijging. Volgens het bedrijf is de bewuste interne analyse niet gedeeld met artsen of registratieautoriteiten, omdat het geen betrouwbare voorspelling gaf van patiëntenuitkomsten. ‘Onze wetenschappers deden een voorlopige simulatie met wiskundige modellen, om te kijken of dosisaanpassingen op basis van plasmaconcentraties een verdere verbetering van de veiligheid en effectiviteit zou geven van Pradaxa. De uitkomst kon niet worden bevestigd in klinische data uit de RE-LY-populatie. Daarom hebben we de analyse niet laten zien aan de registratieautoriteiten’, aldus het bedrijf. ‘Onderzoek laat zien dat het risico op bloeding vooral samenhangt met individuele patiënteigenschappen zoals leeftijd, nierfunctie en sommige comedicatie.’
Het kan zijn dat de claim van Boehringer Ingelheim klopt, en dat ze alle verplichte trialdata en uitgebreide analyses aan de registratie-autoriteiten heeft gegeven, aldus The BMJ. Probleem is dat er geen wettelijke verplichting is om interne bedrijfsanalyses zoals deze, te delen. Steve Nissen, afdelingshoofd cardiovasculaire geneeskunde bij de Cleveland Clinic en lid van de adviescommissie voor de FDA, vindt dat onterecht. ‘Het bedrijf heeft een morele verplichting om klinisch bruikbare informatie over geneesmiddelspiegels en de veiligheid te delen. Het achterhouden van dit soort informatie om commerciële redenen is niet acceptabel’, aldus Nissen tegen The BMJ.
Heleen Croonen
- Het artikel in BMJ: Dabigatran
- De reactie van Boehringer Ingelheim
Lees ook:
- Schipperen met nieuwe anticoagulantia
- Couperen dabigatran onduidelijk
- Twijfels over nieuwe antistolling
Raoul Gan
Head Medical Science - Boehringer Ingelheim,
Boehringer Ingelheim hecht er veel waarde aan dat alle beschikbare informatie over haar producten juist en volledig is. We maken ons ernstig zorgen dat berichten zoals deze de gezondheid en veiligheid in gevaar kunnen brengen van mensen die baat hebb...en bij Pradaxa.
Het bericht begint met de conclusie van The BMJ: ‘Patiënten die dabigatran (Pradaxa) gebruiken zijn beter af als ze regelmatig hun antistollingswaarde laten meten, maar fabrikant Boehringer Ingelheim hield dat stil.’ Deze conclusie is echter pertinent onwaar.
Plasmaconcentratiegegevens waarmee de wetenschappers de afgelopen jaren diverse berekeningen uitvoerden, waren reeds beschikbaar gesteld aan de FDA en de EMA tijdens de registratieprocedure. Tijdens de door The BMJ gerefereerde ‘safety meeting’ met de EMA, heeft Boehringer Ingelheim de resultaten van de eerste verkennende analyses mondeling toegelicht, samen met de resultaten uit het RE-LY-onderzoek, waaruit bleek dat met beide vaste dabigatrandoseringen minder levensbedreigende bloedingen voorkomen dan met warfarine. De EMA was het eens met Boehringer Ingelheim dat routinematige stollingstesten niet nodig zijn. De FDA voerde haar eigen simulatie uit en kwam zelf tot dezelfde conclusie.
Het gepubliceerde artikel waarin te lezen is dat dabigatran-plasmaconcentraties een factor vijf kunnen verschillen, concludeert juist ook dat er geen eenduidige optimale range is die voor álle patiënten geldt. Individuele patiëntkarakteristieken (zoals leeftijd, nierfunctie en eerdere CVA) zijn minimaal net zo belangrijk als de dabigatran-plasmaconcentratie in de baten-risicoafweging en hebben op zichzelf invloed op de plasmaconcentratie. Deze patiëntkarakteristieken dienen daarom als uitgangspunt gebruikt te worden in het bepalen van de juiste dosis voor de juiste patiënt.
W. van der Pol
ziekenhuisapotheker en counselor, Delft
Toch een beetje laks van de EMA en de FDA. De afwegingen dienen opgenomen te worden in de registratietekst, vooral de afwegingen die er toe doen, om veiligheids en economische redenen. Een goede les voor beide organisaties en niet met het vingertje w...ijzen naar de fabrikanten. Die maken een andere afweging, van opschieten en claimkansen. Het doet al met al erg naief aan.