Beter biomedisch dieronderzoek door systematische reviews

PLOS Biology had deze week een fraai overzicht van ‘sloppy science’: Malcolm Macleod e.a analyseerden 147 proefdierstudies, gepubliceerd over de afgelopen zeven (!) decennia, en constateerden dat slechts in één op de vijf studies gewag werd gemaakt van randomisatie en dat in minder dan één op de twintig studies onderzoekers waren ‘geblindeerd’ – dat wil zeggen niet wisten aan welke experimentele conditie het te testen proefdier was blootgesteld.

De studie van Macleod e.a. staat niet op zichzelf: ander recent onderzoek laat zelfs zien dat 80 procent van alle dierstudies geen melding maakt van methodologische waarborgen, zo bleek donderdag tijdens een symposium georganiseerd door het Centraal Dierenlaboratorium van de Radboud Universiteit te Nijmegen. Overigens, zo blijkt uit de studie van Macleod e.a., wordt vooral in bladen met wat lagere impact randomisatie in dierstudies vaker gerapporteerd. Kennelijk is melding daarvan geen vereiste om in de topbladen te komen. Mogelijk omdat ze anders vrezen doorbraken en primeurs te missen.
 
Die ‘doorbraken’ zijn vaak schijn: de successen van het zogeheten translationeel onderzoek zijn uiterst mager. Zo bleek tijdens het Nijmeegse symposium dat slechts een paar van de duizend behandelingen die succesvol waren in diermodellen van beroerten en multiple sclerosis uiteindelijk de kliniek hebben gehaald.

In Nijmegen en elders is inmiddels een antwoord geformuleerd op deze netelige kwestie: de systematische review en de meta-analyse moeten ook in het dierexperimentele onderzoek de gewoonste zaak van de wereld worden. Dat zou bovendien, volgens hoogleraar proefdierkunde Merel Ritskes-Hoitinga, nutteloze en dus ethisch niet te verantwoorden dierexperimenten voorkomen en menselijke proefpersonen niet langer nodeloos blootstellen aan wat uiteindelijk onwerkzame middelen blijken te zijn.

Waar deze aanpak toe kan leiden blijkt uit twee recente studies. De eerste gaat over het NOX2 -gen, dat op basis van dierexperimenteel onderzoek werd gezien als een mogelijk therapeutisch doelwit bij de behandeling van beroerte. Een systematische review en meta-analyse van de bestaande dierexperimentele onderzoeksliteratuur door Pamela Kleikers e.a, onlangs verschenen  in Science Reports, bracht bias en gebrek aan statistische power van de diverse dierstudies aan het licht. Het gen bleek geen enkele rol bij de preventie of behandeling van beroerten te spelen. Dat maakt verder onderzoek dus overbodig.

Tweede voorbeeld: kankerpatiënten krijgen vaak pijnstillling middels NSAID’s of opioïde analgetica. Mogelijk zou gebruik van deze pijnstillers metastasering bevorderen. Een recente meta-analyse van dierstudies op dit gebied door Carlijn Hooijmans e.a gepubliceerd in Pain laat echter zien dat analgetica significant het aantal en het risico op metastasen verlagen. Bewijs voor het tegendeel werd niet gevonden. Omdat het effect zich voordeed bij een reeks van verschillende diersoorten durven de onderzoekers het aan dit effect zo ‘robuust’ te noemen dat het volgens hen zeer waarschijnlijk ook opgaat voor mensen.
 
Onderzoeker Jeremy Grimshaw, onder meer verbonden aan Cochrane Canada en te gast op het Nijmeegse symposium, vindt dat voor dierexperimenteel onderzoek dezelfde regels moeten gelden als voor klinische trials. Dat niet alle onderzoekers daar warm voor lopen, snapt hij wel: ’Zij redeneren: we hebben een homogene groep ratten waarbij steeds hetzelfde gen is uitgeschakeld. Ze zijn identiek dus is randomisatie zinloos. Maar in feite hebben ze slechts een onderdeel van een heel complex biologisch systeem lamgelegd. Terwijl ze ook rekening moeten houden met onvermoede interacties tussen het knock-outgen en de rest van dat biologische systeem. Daarom moet ze wel degelijk randomiseren.’
Zoals er een onderscheid is tussen fase 2-trials  (onderzoek naar werkzaamheid) en fase 3-trials (onderzoek naar effectiviteit in de populatie), zo zouden er ook dierstudies moeten zijn die vooral kijken naar het biologisch mechanisme en dierstudies die nagaan wat het effect van bepaalde medicijnen of andere interventies is, vindt Grimshaw .
 
Henk Maassen
 
PLOS Biology 13 oktober 2015, doi:10.1371/journal.pnio.1002273
Pain, 156, p 1835–1844, doi: 10.1097/j.pain.0000000000000296
Scientific Reports, doi: 10.1038/srep13428
Zie ook: www.syrcle.nl
 
Lees ook:

• Project gaat kankeronderzoek over doen (5 september 2015)
• Lancet: ‘Biomedische wetenschap moet anders’ (13 januari 2014)
• Nr. 15 - 13 april 2012 – MC-Special Wetenschap