Arts bepaalt omzetten naar biosimilars

Debat over preferentiebeleid zorgverzekeraars

Biosimilars zijn niet gelijk aan de biologische geneesmiddelen die model stonden voor de medicijnen. De vraag is of dit ook betekent dat de medicijnen niet uitwisselbaar zijn.

Peperduur zijn ze, veel van de met biotechnologie geproduceerde geneesmiddelen. Dat de patenten van een aantal veelgebruikte biologische geneesmiddelen binnenkort aflopen, zou dan ook een aanzienlijke besparing van de zorgkosten kunnen betekenen. Tenminste, als deze medicijnen uitgewisseld kunnen worden met de goedkopere similar biological medicinal products, ofwel biosimilars. Op deze vraag wil zorgverzekeraar UVIT ook graag antwoord. Zij vroeg daarom vorig jaar College voor zorgverzekeringing (CVZ) om een standpunt te formuleren over het voeren van een preferentiebeleid voor biologische geneesmiddelen.

Over de wenselijkheid van het uitwisselen tussen originele biologische geneesmiddelen en biosimilars zijn de meningen verdeeld. Op het conceptstandpunt dat het CVZ eind vorig jaar ter commentaar rondstuurde naar een aantal partijen kwamen uiteenlopende reacties. Een deel van de reacties bevat de boodschap dat het beter is om zeer voorzichtig te zijn met het switchen tussen biologische geneesmiddelen en biosimilars. Uit een ander deel is op te maken dat er eigenlijk geen redenen zijn om terughoudend te zijn met het gebruik van biosimilars.

Extra eisen
Het debat hierover lijkt soms een taalkundige discussie. Termen als ‘identiek’ en ‘gelijkwaardig’ spelen een belangrijke rol. De vraag is of medicijnen die verschillend van structuur zijn toch gelijkwaardig kunnen zijn. En of gelijkwaardigheid ook betekent dat de medicijnen uitwisselbaar zijn? Biosimilars zijn namelijk nooit exacte kopieën omdat de productiewijze ervan een aanzienlijke invloed heeft op het eindproduct. Daardoor is het niet mogelijk om de medicijnen op dezelfde manier te behandelen als generieke medicijnen die een exacte kopie zijn van de small molecules waarop zij gebaseerd zijn.

Registratieautoriteit EMA stelt daarom extra eisen aan de registratie van biosimilars. In tegenstelling tot generieke geneesmiddelen, waarbij enkel het aantonen van een vergelijkbaar farmacokinetisch profiel is vereist, moeten de producenten van biosimilar geneesmiddelen met dier- en klinisch onderzoek eenzelfde klinische werking demonstreren. Pas dan krijgt de biosimilar een registratie. Inmiddels zijn in Europa veertien biosimilars geregistreerd, maar de medicijnen worden nog maar relatief weinig voorgeschreven (zie kader).

Beperkt getoetst
Reden daarvoor is waarschijnlijk dat er onder artsen onzekerheid bestaat over de veiligheid van de biosimilars.1 Kinderartsen twijfelen hier bijvoorbeeld aan, mede omdat de biosimilars voorafgaand aan de registratie niet zijn onderzocht in grote klinische studies zoals de zogenoemde referentieproducten, vertelt dr. Cees Noordam, kinderarts-endocrinoloog in het UMC St Radboud: ‘De toelating van deze medicamenten op de markt is vrij eenvoudig. De effectiviteit en met name de veiligheid zijn beperkt getoetst. Dat is een tekortkoming en maakt dat de biosimilars een beperkter veiligheidsdossier hebben dan de originele medicijnen die wel een uitgebreid registratietraject hebben moeten afleggen. Verder worden de biosimilars getoetst voor één indicatie, maar op de markt toegelaten voor allerlei indicaties.’

‘Ook twee pillen ibuprofen
zijn niet helemaal gelijk’

Ook Nefarma, de branchevereniging van innovatieve geneesmiddelproducenten, is van mening dat de verschillen tussen biosimilar en referentieproduct zodanig groot zijn dat het aantonen van eenzelfde werking onvoldoende is. ‘Je kunt niet zonder meer zeggen dat de middelen vergelijkbaar zijn met het origineel’, stelt woordvoerder Paul Wouters, ‘dus kun je ook niet uit de onderzoeken die met het origineel zijn gedaan, afleiden hoe effectief en veilig de middelen zijn. Omdat sprake is van een ander geneesmiddel moet je je in ieder geval ervan vergewissen dat de veiligheid gewaarborgd is.’

Therapeutische equivalentie
Huub Schellekens, hoogleraar biotechnologie en innovatie aan de Universiteit Utrecht en expert op het gebied van biosimilars, is het niet eens met deze gedachtegang. Hij benadrukt dat de klinische studies juist bedoeld zijn om gelijkwaardigheid aan te tonen. ‘Natuurlijk zijn ze niet helemaal gelijk. Maar dat geldt bijvoorbeeld ook voor twee pillen ibuprofen als we deze grondig zouden analyseren. De vraag is of het voor de patiënt iets uitmaakt. Het gaat om de therapeutische equivalentie. En dan is het antwoord dat ze volstrekt gelijkwaardig zijn.’

Theoretisch is het mogelijk dat er een probleem is met een biosimilar, dat er niet is met een referentieproduct, stelt Schellekens, maar dat is buitengewoon onwaarschijnlijk. ‘We weten dat er eigenlijk maar twee problemen zijn met biologische geneesmiddelen. Ten eerste de immunogeniciteit en die is voor beide groepen onvoorspelbaar. De andere problemen die we bij biologische producten zien, is een overdreven sterke biologische werking. Als je de werking van het product goed onder controle hebt, zou ik niet weten waarom er opeens een heel bijzonder probleem zou kunnen ontstaan met een biosimilar. Het is veel minder voodoo dan mensen denken.’

Schellekens: ‘De risico’s dat er met biosimilars iets aan de hand is, zijn even groot als voor de referentieproducten. Er kan natuurlijk altijd iets gebeuren, tijdens vervoer of in de fabriek, maar er is geen enkele reden om te veronderstellen dat dit bij biosimilars een groter risico is dan bij andere biologische producten. De afweging die ik altijd maak, is of ik een medicijn zelf zou nemen. En ik zou er geen enkel probleem mee hebben om een biosimilar te gebruiken, mocht ik bijvoorbeeld groeihormoon of epo nodig hebben.’ Generica en biosimilars worden afgeschilderd als een soort B-merk, stelt Schellekens. ‘Dat is een slimme marketingtruc. Het is zelfs zo dat biosimilars wat betreft farmaceutische kwaliteit vaak beter zijn dan de referentieproducten. (Daarom worden deze door ‘voorstanders’ van de medicijnen ook wel biobetters genoemd, TvV). De producenten van biosimilars kunnen namelijk gebruikmaken van moderne productiemethoden terwijl de bedrijven van de referentieproducten vastzitten aan relatief verouderde productiemethoden. Als zij de productiemethoden willen veranderen, moeten ze weer door het hele registratieproces.’

Traceerbaarheid
Ook het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) heeft in vergelijking met de referentieproducten geen extra zorgen over de veiligheid van biosimilars. Het college is van mening dat biosimilars soortgelijk zijn, laat voorlichter Ben Klijn weten. ‘Starten met een therapie met een biosimilar is geen probleem, maar omdat de biologische producten niet per definitie identiek zijn, is het wel van groot belang dat bij switchen altijd te traceren is welk product een patiënt heeft gekregen. Zeker als er een vermoeden bestaat van verminderd effect of een mogelijke bijwerking. Dit geldt echter voor alle biologische geneesmiddelen, zowel voor de zogenoemde innovatorproducten als de biosimilars.’

Deze traceerbaarheid is geen doel op zichzelf maar een middel, stelt het CBG. ‘Switchen tussen biologische producten kan altijd een risico inhouden van variatie in respons zowel wat betreft werkzaamheid als mogelijke bijwerkingen. En dan is het belangrijk te weten tot welk product dat te herleiden is. De noodzaak van het kunnen herleiden van gebruikte producten is de belangrijkste reden voor het standpunt dat het niet wenselijk is om patiënten ongecontroleerd over te zetten.’

Switchen
Juist tegen het switchen tussen geneesmiddelen heeft Nefarma bezwaren. Wouters: ‘Wij vinden dat je met deze middelen eigenlijk niet moet wisselen. In de praktijk is het vaak relatief lastig om mensen goed in te stellen op een biologisch medicijn. Dus ga daar niet mee liggen rommelen als dat eenmaal goed gaat. Dat heeft alleen maar negatieve gevolgen voor de patiënt. Daarom lijkt het ons niet goed als om de paar maanden wordt geswitcht bij mensen die goed zijn ingesteld op een product. En dat is wel een uitwerking als er een preferentiebeleid voor biologische geneesmiddelen komt zoals er nu is voor generieke geneesmiddelen.’

Toch is er geen reden om aan te nemen dat switchen problemen oplevert, stelt Schellekens. ‘We hebben dit enkele jaren geleden bekeken voor epo. Een kwart van alle patiënten op epo krijgt jaarlijks een ander product. En al jarenlang, sinds de introductie van biologische geneesmiddelen, worden patiënten van het ene op een ander product gezet. Daarbij zijn er nieuwe generaties epo gekomen. Dezelfde producenten die nu bezwaar maken tegen de biosimilars riepen destijds dat de toen gebruikte epo’s vervangen moesten worden door hun nieuwe, tweede generatie epo’s. Terwijl er daarbij aanzienlijke verschillen bestonden tussen de middelen. En nu is switchen ineens een probleem?’

Uitwisselbaar
De Utrechtse hoogleraar vindt echter ook dat patiënten niet zonder goede reden een ander biologisch geneesmiddel voorgeschreven moeten krijgen. ‘Als een patiënt op een origineel product staat en het hier goed op doet, ben ik er voorstander van om de patiënt op het oorspronkelijke product te houden. Ook als deze patiënt toevallig naar een ziekenhuis gaat waar ze op dat moment een biosimilar gebruiken omdat ze bijvoorbeeld een contract hebben afgesloten. Als je geen dringende reden hebt om te switchen, doe dat dan ook niet.’

Schellekens benadrukt dat onderscheid gemaakt moet worden tussen niveaus waarop de medicijnen uitwisselbaar zijn. ‘Op het moment dat de EMA een product toelaat als biosimilar, kan er geen twijfel meer over bestaan dat de regelgever vindt dat ze uitwisselbaar zijn op populatieniveau. Zij stelt dan dat je patiënten die epo nodig hebben net zo goed het referentieproduct kunt geven als een biosimilar. De vraag die UVIT aan CVZ stelde, betrof echter een ander onderwerp. Deze ging over de uitwisselbaarheid op patiëntenniveau en dat heeft niets te maken met de discussie over de veiligheid en effectiviteit van biosimilars. Nog een ander niveau is de uitwisselbaarheid op receptniveau, ofwel dat de apotheek iets anders aflevert omdat de verzekeraar dat heeft gezegd. Dat is eigenlijk automatische substitutie. Die drie zaken worden voortdurend op één hoop gegooid.’

Wet aanpassen
Met de huidige regelgeving is een preferentiebeleid echter niet mogelijk, oordeelde CVZ in het conceptstandpunt dat zij rondstuurde. De wet stelt namelijk dat een preferentiebeleid enkel gevoerd kan worden met geneesmiddelen met dezelfde werkzame stof en daarvan is bij biosimilars geen sprake. Maar het CVZ stelt ook voor om de wet aan te passen, zodat ook preferentiebeleid gevoerd kan worden ten opzichte van middelen die niet dezelfde werkzame stof bevatten.

Nadat dit is gebeurd, zou voor nieuwe gebruikers een preferentiebeleid voor biologische geneesmiddelen mogelijk moeten worden, is te lezen in het conceptstandpunt. Het overzetten van bestaande gebruikers zou mogelijk moeten worden onder specifieke voorwaarden. Dit mag alleen in overleg met de arts, er mag geen substitutie plaatsvinden voor een toedieningsweg of een indicatie waarvoor de biosimilar niet is geregistreerd, er moet een adequate monitoring zijn van de effecten en de bijwerkingen, en de traceerbaarheid moet gewaarborgd zijn.

‘Ik ga daar niet mee liggen rommelen
als het eenmaal goed gaat’

Daarmee volgt het CVZ de belangrijkste aanbevelingen van het CBG, dat stelt dat de noodzaak van het kunnen herleiden van gebruikte producten de belangrijkste reden is voor het standpunt dat het niet wenselijk is om patiënten ongecontroleerd over te zetten.

CBG-voorlichter Klijn: ‘Nieuwe patiënten kunnen zonder voorwaarden met een biosimilar behandeld worden, maar praktische problemen rondom de traceerbaarheid staan ongecontroleerde uitwisseling – dit wil zeggen zonder adequate klinische monitoring – tussen biologicals in de weg. Gecontroleerde uitwisseling is altijd van belang bij het uitwisselen tussen biologische geneesmiddelen, onafhankelijk of het hier referentieproducten of biosimilar geneesmiddelen betreft.’

Vertrouwen
De commentaren op het conceptstandpunt worden momenteel verwerkt en komende zomer praat het CVZ opnieuw over het te formuleren standpunt. De verwachting is dat de ingenomen positie op hoofdlijnen hetzelfde zal blijven. Dat brengt met zich mee dat het vertrouwen van artsen in biosimilars zal bepalen of zij veel gebruikt gaan worden.Het vertrouwen van Noordam is inmiddels wat gegroeid, omdat er wat meer duidelijkheid is gekomen over de effectiviteit en veiligheid van een biosimilar gebruikt bij patiënten met een groeihormoontekort. ‘Wat dat betreft zou je kunnen zeggen dat je deze middelen kan voorschrijven op deze indicatie’, stelt Noordam. ‘Waarbij ik niet zeg dat een verzekeraar kan stellen dat dit middel aan alle patiënten voorgeschreven moet worden. De behandelaar en de patiënt moeten deze keuze maken, niet de zorgverzekeraar.’

Twan van Venrooij

Samenvatting

• Zorgverzekeraars willen weten of het mogelijk is om een preferentiebeleid voor biologische geneesmiddelen te voeren. Daarover zijn de meningen verdeeld.
• Een aantal partijen is bezorgd of het relatief beperkte registratietraject van biosimilars wel voldoende waarborgen biedt voor werkzaamheid en veiligheid.
• Anderen wijzen erop dat er geen aanwijzingen zijn dat biosimilars minder veilig of effectief zijn dan de referentieproducten.

Literatuur

1. Noordam C. Gerust Groeien. Medisch Contact 2009; 64 (8): 321-4.

Bron kader: researchandmarkets/com/reports/1055655; www.sfk.nl/farmacie in cijfers/2010

<!--

Gebruik en kosten biologicals

Het aantal indicaties voor biologicals groeit fors: psoriasis, reumatoïde artritis, Crohn, Bechterew, colitis ulcerosa, astma, maculadegeneratie, rectum- en coloncarcinoom, astma, borstkanker. Met name de TNF-alfaremmer infliximab genereert 20 procent van de kosten van dure geneesmiddelen in Nederlandse instellingen. Vaak gaat het om (tien)duizenden euro’s per patiënt per jaar.

Wereldwijd besteden we in totaal 110 miljard dollar aan biologische geneesmiddelen. Toch zijn de verkoopcijfers van biosimilars slechts ongeveer 75 miljoen dollar. De verwachting is dat de verkoop van biologische geneesmiddelen in 2013 bijna verdubbeld zal zijn.

Bron: researchandmarkets/com/reports/1055655; www.sfk.nl/farmacie in cijfers/2010

-->