Anti-epileptica en aangeboren afwijkingen

Betere voorlichting aan vrouwen met epilepsie noodzakelijk

Vrouwen die anti-epileptica gebruiken, lopen een hoger risico op een kind met congenitale afwijkingen. Zij kunnen zich het best een jaar voor ze zwanger worden, melden bij hun behandelaar. Samen kunnen zij dan de preventieve mogelijkheden bekijken en eventueel de behandeling aanpassen.

Vrouwen met epilepsie die graag kinderen willen, maar ook hun behandelaars worden geconfronteerd met veel vragen. Wat zijn de risico’s van aanvallen tijdens de zwangerschap? Hoe groot is de kans dat de epilepsie erfelijk is? Hebben de medicijnen invloed op de ontwikkeling van het kind?

Vrouwen met epilepsie hebben gemiddeld een twee tot drie keer hoger risico dat hun kind aangeboren afwijkingen heeft dan vrouwen zonder epilepsie.1 Dit risico wordt voornamelijk toegeschreven aan het gebruik van anti-epileptica tijdens de zwangerschap. Deze medicijnen zijn echter meestal ook gedurende de zwangerschap noodzakelijk om epileptische aanvallen te voorkomen.

Anti-epileptica van de eerste generatie, zoals fenobarbital, fenytoïne en primidon, kwamen in de eerste helft van de twintigste eeuw op de markt. Ze worden vooral geassocieerd met hartafwijkingen en lip- en gehemeltespleten, maar ook met tal van andere aangeboren afwijkingen. De belangrijkste vertegenwoordigers van de tweede generatie: carbamazepine en valproïnezuur, verschenen in de jaren zestig en zeventig. Het patroon van afwijkingen bij deze middelen verschilt van dat van de eerste generatie. Valproaat, en in mindere mate ook carbamazepine, wordt vooral geassocieerd met neurale-buisdefecten en hypospadie. Bij gebruik van valproaat is het risico op een kind met spina bifida 1-2 procent.2 Hogere doseringen valproaat geven een hoger risico op afwijkingen dan lagere doseringen.1 Bij carbamazepine is het risico op neurale-buisdefecten 0,5-1,0 procent.3

Bij verschillende anti-epileptica zijn specifieke combinaties van uiterlijke kenmerken beschreven, zoals nagel-hypoplasie en hypertelorisme (wijd uiteenstaande ogen) bij fenytoïne en overlappende tenen bij valproaat.

De teratogene risico’s zijn voor de verschillende anti-epileptica niet gelijk.1 In monotherapie geeft valproaat relatief hoge risico’s van aangeboren afwijkingen. Hetzelfde geldt voor specifieke combinaties van anti-epileptica, zoals valproaat met carbamazepine en polytherapieën van sommige anti-epileptica met benzodiazepines. Met het aantal gebruikte middelen neemt het risico bovendien toe. De teratogeniteit van fenobarbital en fenytoïne monotherapie lijkt minder groot te zijn dan tussen 1970 en 1990 werd geschat. Deze discrepantie wordt vermoedelijk veroorzaakt door de vroeger veelvuldig toegepaste co-medicatie met cafeïne om de door fenobarbital geïnduceerde slaperigheid te bestrijden.1

Schadelijke effecten

De eerste drie maanden van de zwangerschap worden beschouwd als de periode waarin de foetus het gevoeligst is voor schadelijke effecten van maternale medicatie. Mogelijk oefenen bepaalde middelen ook daarna nog invloed uit op de ontwikkeling. Er zijn aanwijzingen dat het gebruik van anti-epileptica in de zwangerschap ook een hoger risico geeft op vertraagde psychomotore ontwikkeling en spraak-taalproblemen. Zo worden autistiforme gedragskenmerken gezien als onderdeel van het spectrum van afwijkingen dat kan optreden bij valproaat.4

In Nederland worden naar schatting jaarlijks 25 tot 50 kinderen geboren met ernstige aangeboren afwijkingen gerelateerd aan maternaal anti-epilepticagebruik. Dit aantal ligt in dezelfde orde van grootte als het aantal kinderen met hypothyreoïdie en fenylketonurie, twee aandoeningen waarvoor een nationaal screeningsprogramma bestaat (hielprik). Hieruit blijkt dat maternaal anti-epilepticagebruik een belangrijk gezondheidszorgprobleem is, waarvoor op landelijk niveau aandacht moet worden besteed aan de ontwikkeling van nieuwe preventieve mogelijkheden.

Preconceptionele voorlichting over de teratogeniteit van anti-epileptica is een belangrijk aspect van de zorg voor vrouwen met epilepsie. Er zijn enkele manieren om het risico op aangeboren afwijkingen te verminderen.5 6 Steeds zal hierbij een afweging moeten worden gemaakt tussen de risico’s als gevolg van epileptische aanvallen en de teratogene effecten van de medicatie.

Aanvalspreventie

Gegeneraliseerde (tonisch-klonische) epileptische aanvallen kunnen een gevaar vormen voor moeder en kind. Daarom moet bij actieve epilepsie worden gestreefd naar een zo goed mogelijke aanvalspreventie. Anderzijds kan worden overwogen de medicatie af te bouwen, vooral als er lang geen aanvallen meer zijn geweest. Omdat het risico van aangeboren afwijkingen kan toenemen als er meer middelen worden gebruikt, heeft monotherapie de voorkeur boven een combinatie van anti-epileptica. Hogere doseringen worden geassocieerd met een hoger risico. Er moet dan ook - en vooral bij valproaat - worden gestreefd naar een zo laag mogelijke dosis die de aanvallen nog kan onderdrukken. De piekdosis kan worden verlaagd door de totale dag-dosis te spreiden over meerdere innamen. Daarnaast is het verstandig combinaties van anti-epileptica met een relatief sterke teratogeniteit te vermijden.

Het mag duidelijk zijn dat voor een eventuele aanpassing van de medicatie voorafgaand aan een conceptie tijd nodig is. De intervallen van de controlebezoeken bij een goed ingestelde epilepsie zijn vaak lang. Patiënten kunnen zich daarom het best minstens een jaar voor de planning van een zwangerschap melden bij hun behandelend neuroloog.

Plotseling stoppen met of veranderen van medicatie tijdens de zwangerschap moet worden afgeraden, omdat dit het gevaar van aanvallen of zelfs een status epilepticus meebrengt.

Net als voor andere vrouwen met kinderwens geldt ook voor vrouwen die anti-epileptica gebruiken het advies om foliumzuur te gebruiken in een dosering van 0,4-0,5 mg per dag, te beginnen vanaf minstens een maand voor de conceptie tot en met in ieder geval de eerste acht weken van de zwangerschap.6 Er zijn geen gecontroleerde trials uitgevoerd waarin is gekeken of de hoge dosis van 4-5 mg per dag een extra preventief effect heeft op met anti-epileptica geassocieerde afwijkingen. Evenmin is onderzocht of een hoge dosis foliumzuur bij deze indicatie en in interactie met anti-epileptica vrij is van foetale bijwerkingen. Een recent patiëntgecontroleerd onderzoek geeft aan dat foliumzuursuppletie het aan anti-epileptica gerelateerde risico van foetale afwijkingen niet verlaagt.7 De hoge dosis van 4-5 mg per dag komt dan ook alleen in aanmerking voor vrouwen die reeds een kind kregen met een neurale-buisdefect, of als er voor een hogere dosering andere medische indicaties zijn, zoals een klinisch manifeste of biochemisch evidente foliumzuurdeficiëntie bij de vrouw zelf.

Prenatale diagnostiek

Vanwege het verhoogde risico op aangeboren afwijkingen komen vrouwen die anti-epileptica gebruiken in aanmerking voor prenatale diagnostiek. Er bestaat een erkende indicatie voor een uitgebreid echo-onderzoek en een vruchtwaterpunctie. Gezien het risico van een miskraam bij een vruchtwaterpunctie wordt in de praktijk vaak alleen voor een echo-onderzoek gekozen. Hiermee kan een aantal ernstige afwijkingen, zoals hartafwijkingen, spina bifida aperta en ledemaatdefecten, worden opgespoord. Mentale retardatie en autisme kunnen uiteraard niet worden voorspeld.

Met een vruchtwaterpunctie wordt het alfafoetoproteïne (AFP) in het vruchtwater bepaald en kunnen de meeste gevallen van open rug worden aangetoond. De indicatie voor een vruchtwaterpunctie geldt voor iedere vrouw die anti-epileptica gebruikt. Meestal wordt de punctie uitgevoerd bij het gebruik van middelen die specifiek een verhoogd risico op spina bifida geven, zoals valproaat en carbamazepine. Omdat bij een reeds bestaande indicatie voor vruchtwaterpunctie ook chromosomenonderzoek mag plaatsvinden, vormt dit voor sommige vrouwen met andere anti-epileptica alsnog een reden om voor een vruchtwaterpunctie te kiezen.

Vroege detectie van aangeboren afwijkingen kan de perinatale zorg verbeteren en acceptatie van de afwijkingen door de ouders vergemakkelijken. Bovendien biedt het ouders de mogelijkheid de zwangerschap af te breken als er ernstige of niet met het leven verenigbare afwijkingen worden geconstateerd.

In een aantal centra wordt AFP-bepaling in maternaal serum aangeboden aan vrouwen die anti-epileptica gebruiken, soms in combinatie met een echo-onderzoek. De betrouwbaarheid van serumscreening bij deze indicatie is niet geheel duidelijk. Er zijn aanwijzingen dat de AFP-waarden in maternaal serum bij met valproaat geassocieerde open neurale-buisdefecten minder hoog zijn.8 Door valproaat geïnduceerde obesitas kan tevens de betrouwbaarheid van de echo beïnvloeden.

Is er reeds eerder een kind met aangeboren afwijkingen geboren, dan is klinisch genetisch onderzoek van belang om de oorzaak te achterhalen en de kans op herhaling te bepalen. Die herhalingskans is afhankelijk van de vraag of de oorzaak met zekerheid aan de gebruikte medicatie is toe te schrijven. Bij gelijkblijvende medicatie is het risico op dezelfde of andere afwijkingen in een volgende zwangerschap waarschijnlijk hoger ten gevolge van genetische predisposities voor teratogene bijwerkingen; deze kunnen nog niet met DNA-onderzoek worden vastgesteld.

Teratogeen

Hoewel het gebruik van anti-epileptica tijdens de zwangerschap het risico op congenitale afwijkingen verhoogt, blijkt uit het bovenstaande dat er preventieve mogelijkheden zijn. Welke hiervan het meest geschikt zijn, moet per individuele patiënt worden bekeken. De patiënt zal samen met haar behandelaar de teratogene risico’s van de medicatie moeten afwegen tegen de risico’s van een eventuele epileptische aanval. Kennis van de effecten van anti-epileptica en de diverse mogelijkheden van prenatale diagnostiek spelen hierbij een belangrijke rol. Voor voorlichting over de teratogeniteit van anti-epileptica, mogelijkheden en beperkingen van prenatale diagnostiek, en bij vragen over de erfelijkheid van de epilepsie kunnen patiënten terecht bij een klinisch genetisch centrum.

Een aantal nieuwe anti-epileptica is de afgelopen jaren op de markt gebracht of wacht op registratie (gabapentine, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, topiramaat, vigabatrine, pregabaline, zonisamide). Van sommige van deze middelen is in dierproeven gebleken dat zij teratogeen zijn. De risico’s van deze nieuwe generatie anti-epileptica zijn bij de mens nog onvoldoende bekend. Telkens doet zich de vraag voor welk oud of nieuw medicament het veiligst is gezien de aard van de epilepsie, of de dosis invloed heeft, en wat de risico’s van bepaalde anti-epilepticacombinaties zijn. Ook bestaat er nog veel onduidelijkheid over de effectiviteit en veiligheid van foliumzuur in hoge of lage dosis en het gebruik van anti-epileptica in relatie tot borstvoeding.

Deze vragen kunnen alleen worden beantwoord met behulp van systematisch onderzoek. In internationaal verband is hiertoe de European Registry of Anti--Epileptic Drugs and Pregnancy (EURAP) opgericht. Dit prospectieve, observationele onderzoek registreert gegevens van zwangere vrouwen die anti-epileptica gebruiken. In Nederland wordt het onderzoek gecoördineerd vanuit het UMC Utrecht. De kennis die voortkomt uit dit onderzoek, kan bijdragen tot het kiezen van de meest geschikte behandeling en tot verbetering van de voorlichting en prenatale zorg aan vrouwen die anti-epileptica gebruiken.

mw. drs. K. ten Berg, klinisch geneticus in opleiding

prof. dr. C.A. van Donselaar, hoogleraar epileptologie, neuroloog

prof. dr. D. Lindhout, hoogleraar medische genetica, kinderarts

mw. dr. A.C.C. van Oppen, gynaecoloog

Universitair Medisch Centrum Utrecht; de auteurs maken deel uit van de Werkgroep EURAP

Correspondentieadres:

k.tenberg@azu.nl

.

SAMENVATTING

 Anti-epilepticagebruik tijdens de zwangerschap geeft een verhoogd risico op congenitale afwijkingen.

 Preconceptionele advisering is gewenst met het oog op het optimaal benutten van preventieve mogelijkheden.

 Aan vrouwen met anti-epileptica dient te worden geadviseerd zich minstens een jaar voor de eigenlijke zwangerschapswens te melden bij haar behandelaar voor eventuele aanpassing van de medicatie.

 Er is nog onvoldoende informatie beschikbaar over het effect van de nieuwe generatie anti-epileptica op de foetale ontwikkeling.

 Het EURAP-onderzoek registreert gegevens van zwangeren met anti-epileptica.

 Kennis over de teratogene risico’s van anti-epileptica kan bijdragen tot het kiezen van de meest geschikte behandeling en tot verbetering van de voorlichting en prenatale zorg aan vrouwen met epilepsie.

Referenties

1. Samrén EB et al. Antiepileptic drug regimens and major congenital abnormalities in the offspring. Ann Neurol 1999; 46 (5): 739-46.  2. Lindhout D, Schmidt D. In-utero exposure to valproate and neural tube defects. Lancet 1986; 1 (8494): 1392-3.  3. Rosa FW. Spina bifida in infants of women treated with carbamazepine during pregnancy. N Engl J Med 1991; 324 (10): 674-7.  4. Moore SJ, Turnpenny P, Quinn A, Glover S, Lloyd DJ, Montgomery T, Dean JC. A clinical study of 57 children with fetal anticonvulsant syndromes. J Med Genet. 2000; 37 (7): 489-97.  5. ten Berg K and Lindhout D. Antiepileptic Drugs in Pregnancy: Options for the Prevention of Congenital Abnormalities. Community Genetics 2002; 5: 40-9.  6. Voedingsnormen: vitamine B6, foliumzuur en vitamine B12. Den Haag: Gezondheidsraad, 2003; publicatie nr 2003/04.  7. Hernández-Diaz S et al. Neural tube defects in relation to use of folic acid antagonists during pregnancy. Am J Epidemiol 2001; 153 (10): 961-8.  8. Omtzigt JG et al. Prenatal diagnosis of spina bifida aperta after first-trimester valproate exposure. Prenat Diagn 1992; 12 (11): 893-7.

www.eurap.nl