Waarom rekrutering van patiënten voor een trial soms zo traag gaat

‘Wat je ook nogal eens ziet’, zegt klinisch epidemioloog Madelon van Wely (Amsterdam UMC), ‘is dat de inclusie te langzaam gaat, terwijl het geld dat je krijgt – in Nederland vaak van ZonMw of van NWO – voor een bepaalde periode beschikbaar is. Meestal is wel enige uitstel mogelijk, maar op een gegeven ogenblik is het geld op. Bovendien loop je bij vertraging het risico dat elders al trials zijn afgerond die dezelfde vraag hebben onderzocht. Je kunt natuurlijk best de resultaten publiceren als je slechts de helft van het vereiste aantal personen hebt geïncludeerd, maar het onderzoek heeft dan niet de gewenste power, en dus is de uitkomst onzekerder.’

Niet goed bekend is welke factoren het falen van de rekrutering precies veroorzaken of kunnen verhelpen. Van Wely en Judith Rikken (gynaecoloog in opleiding) gingen dat samen met een groep Nederlandse gynaecoloog-projectleiders na, en publiceerden de resultaten daarvan onlangs in The BMJ Open (Judith Rikken e.a.).

Anders aanpakken

Zij vonden een Britse studie waarin was geanalyseerd hoe het een cohort van 114 multicentrische RCT’s op verschillende klinische deelgebieden – waaronder kanker, cardiologie, verloskunde en gynaecologie – qua rekrutering was vergaan. Maar de enorme heterogeniteit van deze RCT’s verhinderde dat het tot een eenduidige vaststelling van belemmerende en bevorderende variabelen kon komen.

De Nederlandse onderzoekers besloten het daarom anders aan te pakken. Zij keken naar multicenter-RCT’s die allemaal in het tijdvak 2003-2024 waren uitgevoerd binnen de homogene setting van het ‘NVOG-consortium’, een landelijk netwerk van gynaecologen en researchmedewerkers, en steeds ondersteund en gemonitord door hetzelfde trialbureau. Madelon van Wely over de bevindingen: ‘We hebben 83 studies in ons onderzoek betrokken; de helft haalde de rekrutering niet binnen de geplande tijd, waarbij we steeds een halfjaar extra tijd gaven en rekening hielden met vertraging door de covid-19-pandemie. 19 trials werden zelfs voortijdig gestaakt.’

Een onderzoeks­arm waarin patiënten niet worden behandeld maakt rekrutering een stuk moeilijker

Zonder behandeling

Het eerste wat aan het licht kwam, was dat een onderzoeksarm waarin patiënten niet worden behandeld rekrutering een stuk moeilijker maakt. Tien van de negentien RCT’s die voortijdig stopten hadden zo’n arm zonder behandeling. ‘En dat terwijl een “geen-behandel-arm” heel belangrijk is’, legt Van Wely uit, ‘juist omdat wij veel behandelingen doen waarvan we niet zeker weten of ze wel effectief zijn. Voorbeeld: is in een populatie van oudere vrouwen met onverklaarde subfertiliteit maar wel met een normale ovulatoire cyclus ivf of intra-uteriene inseminatie wel echt nodig? We doen dat wel, maar we weten niet of het (kosten)effectiever is dan een afwachtend beleid. Dat is niet een vraag waar je in de internationale literatuur antwoorden op vindt. Wij lopen in Nederland als het om dit soort fertiliteits­onderzoek gaat voorop. Maar dat blijken dus heel lastig uit te voeren studies. Veel patiënten willen toch graag een behandeling.’

Tweede belemmerende factor: de hoogte van de verkregen (onderzoeks)subsidie en van de financiële compensatie die deelnemende centra per aangeleverde patiënt krijgen voor alle bureaucratische en administratieve taken (de zogeheten inclusie­vergoeding). Van Wely: ‘Twaalf studies waarbij de rekrutering mislukte, kregen helemaal geen financiering, vergeleken met drie onderzoeken zonder mislukte rekrutering.’

Pilot

De onderzoekers vonden dat een voorafgaande pilot­studie goed blijkt te beschermen tegen falen van de rekrutering. Van Wely vindt dat goed verklaarbaar, want wie een pilot doet ontdekt potentiële problemen die je vervolgens kunt voorkomen. ‘Je bent zo simpelweg beter voorbereid bij de start van de RCT. Bijvoorbeeld doordat je er zo achterkomt dat je de inclusiecriteria te scherp hebt afgesteld. En je ontdekt zo logistieke barrières. Bijvoorbeeld dat deelnemers meerdere keren naar een onderzoekscentrum moeten reizen of een langdurige follow-up moeten ondergaan. Daar is niet iedere patiënt blij mee. Ook kun je zo vaststellen of er in een deel­nemend centrum onder de artsen een voorkeur bestaat voor een bepaalde behandeling. Dat kan uiteraard ook bij patiënten het geval zijn. Met goede voorlichting, zoals informatieve filmpjes kun je dat tijdig ondervangen. En dan is er nog de medisch-ethische goedkeuring van de trial. De duur daarvan kan in de verschillende deel­nemende centra nogal eens uiteenlopen. Ook daar fiets je, zo blijkt, wat sneller doorheen als je vooraf een pilot hebt gedaan.’ Het is best veel werk, zo’n pilot, erkent Van Wely, ‘maar het heeft grote voordelen’.

De verwachting was verder dat concurrerend onderzoek elders een remmende werking zou hebben op de voortgang van een trial, maar dat bleek niet het geval. Integendeel zelfs. Van Wely en haar collega’s veronderstellen dat hier sprake is van een soort ‘besmettelijkheid’. Wanneer meer RCT’s in hetzelfde vakgebied tegelijkertijd patiënten aan het werven zijn, maakt dit dat artsen zich meer bewust zijn van de mogelijkheid patiënten in een bepaalde RCT te includeren.

Volgens Van Wely zou het goed zijn als onderzoekers en subsidieverstrekkers zich tijdig van al deze punten bewust zijn en daar rekening mee houden, dus nog vóór de start van de daadwerkelijke rekrutering van de studie, om zo de kansen op succes bij de werving te vergroten.

Aanhouder wint

Hun bevindingen moeten artsen er hoe dan ook niet van weerhouden RCT’s uit te voeren, merken Van Wely en haar collega’s op in het artikel. Dat blijft enorm belangrijk, want observationele onderzoeken kunnen weliswaar een goede aanvulling zijn op RCT’s, maar ze kunnen die niet vervangen. En ook al neemt de werving voor bepaalde RCT’s vele jaren in beslag, ze kunnen vervolgens wel zeer relevante, klinische vragen beantwoorden, en dus een groot verschil maken in de klinische praktijk. De aanhouder wint: in twaalf van de RCT’s die ze meenamen in hun studie duurde rekrutering ongeveer tien jaar. Dat vergt volharding en een fonds dat de geldkraan niet dichtdraait. Uiteindelijk kunnen de uitkomsten enorm belangrijk zijn. Dat blijkt bijvoorbeeld uit een deels Nederlandse trial waarin het effect werd onderzocht van laagmoleculaire heparine bij vrouwen met herhaaldelijk zwangerschapsverlies en erfelijke trombofilie. Het duurde maar liefst zevenenhalf jaar om het vereiste aantal deelnemers te rekruteren, maar de resultaten – het middel bleek geen effect te hebben – werden vlot gepubliceerd in The Lancet.