Vier vragen over vaccins tegen covid-19

Meer dan honderd kandidaat-vaccins tegen covid-19 heeft de WHO inmiddels geteld. Een handvol bevindt zich al in de eerste klinische fasen van onderzoek. Wat kunnen we verwachten?

Wat voor soort vaccins zitten er in de pijplijn?

Moleculair viroloog Marjolein Kikkert (LUMC) onderscheidt een viertal categorieën. ‘De eenvoudigste methode om tot een vaccin te komen is om het spike-eiwit op het virus – waarvan de kop interacteert met een receptor op de lichaamscellen waardoor het virus de cel binnenkomt – of delen ervan tot expressie te brengen in bijvoorbeeld een zoogdiercellijn. Het vaccin dat je zo verkrijgt injecteer je vervolgens bij mensen die daardoor antilichamen aanmaken. Die binden zodanig aan de virusdeeltjes dat ze niet langer lichaamscellen kunnen binnendringen.

Eleganter zijn ‘niet-replicerende of beperkt replicerende vaccinplatforms’: daarbij maak je gebruik van een kreupel virus – een adenovirus bijvoorbeeld – dat je als een vector gebruikt om het spike-eiwit tot expressie te brengen. Je bouwt dan het gen voor dat eiwit in zo’n virus in, en je presenteert het zo aan het immuunsysteem. Zulke platforms zijn al eerder gebruikt voor de ontwikkeling van vaccins. Ik schat dat ze de grootste groep onder de kandidaat-vaccins vormen. Wat ook kan: gebruik alleen plasmide-DNA en bouw daar het gen in dat codeert voor het spike-eiwit. Ten slotte zijn er nog de modified live-virussen: het originele virus is dan de basis voor het vaccin. Omdat je feitelijk het volledige virus met al zijn aspecten aan het immuunsysteem presenteert mag je de beste immuunrespons verwachten. De klassieke methode is om het te oogsten in eieren of zoogdiercellen. Je accumuleert dan mutaties, totdat het uiteindelijk niet meer ziek maakt. Maar het blijft een black box: je weet niet wat er precies gebeurt en wat het effect van al die mutaties zal zijn. Beter is om het genoom van het virus te kloneren, en daar gerichte mutaties in aan te brengen om te zorgen dat het minder virulent wordt. Uiteraard moet je dan wel goed begrijpen wat die virulentie bepaalt. Dat kunnen we al in het lab, maar voor grootschalige productie is dit nog te arbeidsintensief en te geavanceerd.’

Qua kennis zijn we niet blanco, zou je zeggen. Denk aan de – overigens gestokte – vaccinontwikkeling voor SARS-1 en MERS. En in de diergeneeskunde worden met redelijk succes vaccins gebruikt tegen coronavirusinfecties.  

Nou, met die kennis valt het wel mee. Ontwikkeling van vaccins voor SARS-1 en MERS is inderdaad in de preklinische of vroege klinische fase gestopt. Zo vroeg zelfs, aldus Kikkert, dat achteraf niet is in te schatten of dat uiteindelijk wat opgeleverd zou hebben. ‘Verder’, voegt Cécile van Els, hoogleraar vaccinologie (Universiteit Utrecht en RIVM)’, daaraan toe, is de familie van coronavirussen groot en gevarieerd, en komen infecties met deze virussen bij verschillende diersoorten voor, en geven daar een zeer divers ziektebeeld. Het SARS-CoV-2-virus behoort tot een andere subfamilie dan deze virussen bij dieren. ‘De veterinaire vaccins kunnen daarom geen blauwdruk zijn voor een humaan vaccin.’

Maar je zou zeggen: met zoveel vaccins in de pijplijn, moet er wel een bij zitten die gaat werken. Of kan er nog veel misgaan?

Cécile van Els: ‘In het algemeen weten we vaak niet wat de “correlaten van bescherming” zijn. Daarmee bedoel ik de afweerreacties en immuunwaarden die je met vaccinatie wilt bereiken en die beschermen tegen de infectie zelf. Gek genoeg kennen we ze vaak ook van bestaande vaccins niet goed. Bij kinkhoestvaccinatie bijvoorbeeld weten we niet wat er allemaal bijdraagt aan bescherming. Bij covid-19 hebben we vermoedens: ik bedoel dat je antistoffen wilt opwekken tegen het spike-eiwit is een no-brainer. Maar het kan nog een lastige zaak worden om dat eiwit precies zo aan te bieden aan het immuunsysteem dat je de goede antistoffen krijgt. En dan hebben we het alleen nog over de  antilichaamrespons – de eerste verdedigingslinie. Bij een infectie als deze zit het virus ook snel verstopt in de lichaamscellen en is het onbereikbaar voor antistoffen. Dus wil je ook een afweerrespons die virusgeïnfecteerde cellen herkent en opruimt. Ook dat moet je meenemen in de ontwikkeling van een vaccin. Maar kennis over de eiwitten waartegen die tweede linie van immuniteit zich moet wapenen ontbreekt nog.’

‘De veterinaire vaccins kunnen geen blauwdruk zijn voor een humaan vaccin’

En er is kans op nog een probleem, zegt Marjolein Kikkert. ‘Mogelijk speelt er bij SARS-CoV-2 een fenomeen dat we onder meer kennen van het denguevirus: enhanced disease. Infectie met het virus of vaccinatie ertegen kan een zwakke immuunrespons opleveren. Bij een tweede blootstelling met hetzelfde of een gelijksoortig virus kan dat vervolgens leiden tot een ernstig ziekteverloop. Je hebt dan een antilichamenrespons die niet neutraliseert. Delen van het virus worden weliswaar aangevallen, maar dat kan niet verhinderen dat het toch de cellen binnendringt. Antilichamen kunnen dan kruisreageren met een tweede infectie en dat kan ervoor zorgen dat virusdeeltjes juist gemakkelijker immuuncellen binnenkomen. Er vindt dan een soort stimulering van de infectie plaats. Er is wat literatuur waaruit blijkt dat in geval van coronavirussen dat effect misschien zou kunnen optreden. Je kunt het een beetje voorspellen: als in de eerste proeven met muizen veel antilichaamreactie optreedt terwijl maar een laag percentage neutraliserend is, dan kan dat een aanwijzing zijn voor de kans op dat effect. Vind je het daarna ook bij primaten, dan is testen bij mensen af te raden.’

En verder blijft het een RNA-virus. Die virussen zijn berucht om hun capaciteit zich aan te passen: ze evolueren in sneltreinvaart. Kikkert: ‘Daarom zijn ze ook zo goed in staat om van dieren op mensen over te springen. Alle replicaties van het virus zijn evenzovele kansen op mutaties die de eigenschappen van het virus kunnen veranderen. In het slechtste geval wordt de transmissie nog beter. Bedenk wel: we maken nu een vaccin tegen de isolaten die we nu kennen, maar over een paar jaar zijn die zodanig veranderd dat het zeer de vraag is of het dan nog werkt.’

Toch heeft Van Els goede hoop op een vaccin: ‘Als we de eiwitten van het virus zo weten aan te bieden aan het immuunsysteem dat het ‘t meest lijkt op een echte virusinfectie, dan verwacht ik een goede programmering van de immuunrespons – in beide verdedigingslinies. En met het juiste platform zou een zwakke immuunrespons die enhanced disease kan oproepen vermijdbaar moeten zijn.’

Toch zijn we nog wel even bezig. Kunnen we het onderzoek versnellen?

Van Els: ‘Uiteindelijk moeten we een dossier krijgen met preklinische en klinische data die samen de bewijsvoering vormen voor de veiligheid en de werkzaamheid van het vaccin. De totstandkoming van dat dossier is wel te versnellen. Onderzoeksfasen die we normaal serieel doorlopen, zouden we nu parallel kunnen uitvoeren. Dus bijvoorbeeld preklinisch proefdieronderzoek tegelijk met fase-I-onderzoek bij proefpersonen. Je kunt ook de productiecapaciteit al eerder starten. Ik verwacht dat dit allemaal gaat gebeuren.’