Tegenvaller in medicijnonderzoek bij diastolisch hartfalen

Een angiotensinereceptor-neprilysineremmer (ARNI) levert geen statistisch significant voordeel op bij patiënten met diastolisch hartfalen. Voor subgroepen zou het middel wellicht wel effect kunnen hebben. Dit blijkt uit een grote, internationale multicentertrial waarover Scott Solomon e.a. in The New England Journal of Medicine schrijven.

De ARNI’s grijpen aan op het RAAS-systeem, en zijn daarmee opvolgers van ACE-remmers en angiotensineblokkers. Naast het effect op het RAAS-systeem, remmen de ARNI’s ook de afbraak van natriuretische peptiden, waardoor vaatverwijding en vochtafdrijving toenemen. Bij systolisch hartfalen, oftewel hartfalen met verlaagde ejectiefractie (HFrEF), is inmiddels aangetoond dat ARNI’s het aantal ziekenhuisopnames en voortijdige sterfte significant verlagen. Bij diastolisch hartfalen, oftewel hartfalen met in stand gebleven ejectiefractie (HFpEF) nog niet. De Paragon-trial is met dat doel opgezet. Daar deden bijna vijfduizend patiënten met NYHA-klasse II-IV hartfalen aan mee, met een ejectiefractie van 45 procent of hoger en een verhoogd gehalte van natriuretische peptiden. Zij kregen of de ARNI sacubitril-valsartan of alleen valsartan. De primaire uitkomstmaat was het aantal ziekenhuisopnames vanwege hartfalen en cardiovasculaire sterfte. Op deze maat werd geen statistisch verschil bereikt. In de ARNI-groep kwamen hypotensie en angio-oedeem vaker voor, en hyperkaliëmie juist minder. Bij subgroepanalyse bleek dat de ARNI mogelijk wel effectief is bij vrouwen en bij de patiënten met een relatief lage ejectiefractie (45 tot 57%).

Cardioloog Dirk Jan van Veldhuisen (UMCG) is coauteur van het artikel. Dat er op de primaire uitkomstmaat net geen statistische significantie was bereikt, vond hij teleurstellend. ‘Hiermee overtuigen we geneesmiddelenautoriteiten niet dat ARNI’s in de richtlijnen voor diastolisch hartfalen thuishoren. Het probleem is dat geen enkel middel een bewezen effect heeft bij die grote, en groeiende, groep patiënten. Terwijl zij net zo goed klachten hebben als de patiënten met systolisch hartfalen. Deze groep is alleen veel heterogener; het gaat vaak om ouderen met comorbiditeit die allerlei medicijnen gebruiken. Dat maakt onderzoek lastiger. Wellicht moeten we meer onderscheid maken tussen verschillende groepen. Daarvoor zijn in deze Paragon-studie wel aanknopingspunten te vinden. Zo kan ik me voorstellen dat we de mensen in de tussencategorie, met een ejectiefractie tussen de 35 en 50 procent, die tot nu toe meestal niet aan de inclusiecriteria van studies voldeden, vaker gaan onderzoeken. Wellicht zou een ARNI bij hen wel een significante verbetering opleveren.’

NEJM: Angiotensin–Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction

Editorial: PARAGON-HF — Why We Do Randomized, Controlled Clinical Trials