BMJ: ‘Wees voorzichtig met surrogaateindpunten’

Uitkomsten op zogeheten surrogaateindpunten hebben de laatste jaren tot een snellere toelating van nieuwe therapieën geleid, met name voor chronische ziekten. Niet altijd zonder enige controverse: zie bijvoorbeeld de recente ophef rond de toelating door de FDA van het alzheimermedicijn aducanumab. In twee studies, verschenen in The BMJ, analyseren Jeanne Lenzer, Shannon Brownlee en Dalia Dawoud e.a. de stand van zaken.

Op het totaal is het aandeel van trials dat de werkzaamheid van nieuwe geneesmiddelen alleen op basis van surrogaateindpunten meet, gestegen van minder dan 50 procent medio jaren negentig tot ongeveer 60 procent in de periode 2015-17. In de oncologie zijn surrogaateindpunten goed voor bijna 80 procent van alle klinische onderzoeken.

De onderzoekers wijzen op de lange geschiedenis van middelen die op basis van surrogaateindpunten werden goedgekeurd, maar hun beloften niet waarmaakten. Voorbeelden te over: bevacizumab tegen uitgezaaide borstkanker, olaratumab tegen wekedelensarcoom; atezolizumab tegen urotheelcarcinoom. Soms hadden middelen zelfs een averechts effect: patiënten met multipel myeloom die venetoclax kregen, hadden een kortere overleving dan de controlegroep.

In de gevallen dat medicijnen een versnelde goedkeuring kregen, gebeurde dat meestal onder de voorwaarde dat de producent verder onderzoek zou doen om de klinische voordelen te bevestigen. Maar het blijkt dat zulke trials meestal op de lange baan geschoven worden en dat FDA bedrijven niet ter verantwoording roept als ze een dergelijk voordeel niet kunnen aantonen.

Wie is aangewezen op surrogaten, omdat trials met harde klinische eindpunten (zoals mortaliteit) te lang zouden duren, kan het beste zijn toevlucht zoeken tot meta-analyses waarmee het verband tussen kandidaat-surrogaateindpunten en uiteindelijke patiëntrelevante uitkomsten in beeld wordt gebracht. Volgens de onderzoekers is de methodologische consensus groeiende dat daartoe zogeheten ‘bivariate meta-analysemethoden’ zeer geschikt zijn. Die houden namelijk niet alleen rekening met de correlatie tussen de behandeleffecten en surrogaateindpunten, maar ook met de onzekerheden in dat verband.

Toch menen sommige deskundigen dat het gebruik van deze punten beperkt moet blijven tot fase-II-onderzoeken. Anderen blijken het daarmee volstrekt oneens: zij vinden het onethisch surrogaateindpunten niet te gebruiken en patiënten te laten sterven in afwachting van nieuwe behandelingen.