Weerstand tegen vuil

Foto: Bibian Harmsen, Medisch Contact

Bewijs voor hygiëne-hypothese brokkelt af

Veel mensen geloven dat contact met vuil de weerstand verhoogt. Gerandomiseerd onderzoek levert nog onvoldoende bewijs om die hypothese te ondersteunen. Artsen die willen weten welke van de vermeende preventieve maatregelen tegen allergische aandoeningen zinvol zijn, hebben weinig houvast.

Glorix-doekjes, gesteriliseerde melk, geïsoleerde huizen. De verhoogde hygiëne, in combinatie met vaccinaties en antibiotica-gebruik, wordt vaak als oorzaak gezien van de epidemische toename van atopische ziekten in de westerse wereld. Het is de vraag of dat terecht is.
‘Er worden te veel conclusies getrokken op basis van een hypothese’, stelt Onno van Schayck, hoogleraar preventieve geneeskunde aan de Universiteit -Maastricht. ‘Artsen moeten vooral niet meegaan met de hype die de hygiëne-hypothese veroorzaakt. We willen natuurlijk graag weten waarom er zoveel kinderen zijn die allergie en astma hebben, maar ik vind dat je niet op basis van een onbewezen hypothese adviezen mag geven. Nu is er bijvoorbeeld nog geen enkele harde aanwijzing om aan kinderen met een hoog risico op allergie geen borstvoeding te geven, of ze niet te vaccineren.’

Observaties

Twee observaties vormen de directe aanleiding van de hygiëne-hypothese, zoals de Engelse epidemioloog David Strachan die 15 jaar geleden formuleerde. Hij zag in een van zijn eerste studies dat in grote families, en dan vooral bij de jongste -kinderen, minder allergie voorkwam. Strachan vroeg zich af of dat niet zou komen doordat kinderen uit een groot gezin elkaar makkelijker infecteren met luchtweginfecties. Uit een tweede studie van een andere onderzoeksgroep in Afrika bleek bovendien dat de kans op allergische reacties kleiner was bij kinderen die mazeleninfecties hadden gehad. Strachan vroeg zich toen af of het doormaken van infecties zou kunnen beschermen tegen allergie. Populair gezegd: moeten we een beetje ‘vies’ gaan leven om allergie te voorkomen?

Na Strachan zijn er ook andere aanwijzingen gevonden die pleiten voor de hygiëne-hypothese. Van Schayck: ‘De allergieomslag bij het vallen van de muur in Berlijn is, denk ik, de beroemdste. Oost-Duitsland had een ongezond klimaat met veel vervuiling. Men dacht dat de hoeveelheid allergie zou afnemen als Oost-Duitsland een meer westerse levensstijl zou aannemen en de milieueisen zouden worden aangescherpt. Het tegendeel was echter waar. Er kwam juist meer allergie.’ Ook andere resultaten lijken de hypothese te bevestigen. Van Schayck vervolgt: ‘Zo blijkt uit diverse studies dat minder allergie voorkomt bij kinderen die vaak een crèche - een enorm vat aan bacteriën en virussen - bezoeken als ze jong zijn. Ook zijn kinderen die op het platteland opgroeien - en daarbij veel in contact staan met dieren - minder gevoelig voor allergie.’

Associatie

In 2001 stond de hygiëne-hypothese al ter discussie in The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. De eerder genoemde resultaten uit diverse epidemiologische studies werden daarbij aangedragen als bewijs vóór de veronderstelling. Thomas Platts-Mills verdedigde het contra-standpunt. Het voornaamste argument dat Platts-Mills tegen de hygiëne-hypothese aanvoerde, was dat de prevalentie van allergie en astma pas in de jaren 1970-2000 echt is toegenomen, terwijl de grootste hygiënische veranderingen plaatsvonden tussen 1920 en 1945. ‘Zelf vind ik dat ook een belangrijk argument,’ zegt Maarten Hoekstra, kinderarts bij het Wilhelmina Kinderziekenhuis in Utrecht, ‘maar een sterker argument vind ik dat de hygiëne-hypothese is gebaseerd op epidemiologisch bewijs, dus indirect bewijs. Eigenlijk gaat het dan altijd om een associatie en niet per definitie om een causale relatie. Veel mensen weten dat niet en gaan dan beweren dat de hygiëne-hypothese waar is. Maar het heet niet voor niets de hygiëne-hypothese. En die hypothese moet nog altijd bewezen worden.’

Van Schayck kan dat beamen: ‘Tot nu toe komen alle aanwijzingen voor de hygiëne-hypothese uit cross-sectionele of longitudinale cohortonderzoeken. Bij dit soort studies kun je niet corrigeren voor de invloed van het gedrag van de ouders op de resultaten. Stel dat je zelf astma hebt. Je zult dan minder snel geneigd zijn een kat in huis te nemen. De kinderen uit hoog-risicogezinnen krijgen daardoor minder snel allergie. Terwijl kinderen uit gezinnen waarin geen aanleg voor allergie voorkomt, sneller een kat nemen en misschien toch allergie ontwikkelen. Het lijkt dan alsof katten allergie veroorzaken. Maar dat hoeft niet per se zo te zijn want het kan ook samenhangen met de keuze van de ouders. Misschien zijn de resultaten uit epidemiologisch onderzoek op het platteland zo ook te verklaren: op boerderijen kom je veel in aanraking met allergenen van dieren en endotoxinen van bacteriën. Het kan zijn dat allergische kinderen er niet voor kozen het beroep van hun vader over te nemen. Daar zijn inmiddels ook aanwijzingen voor. Misschien werden daardoor steeds minder boeren allergisch. Het lijkt dan alsof het plattelandsleven een weerstand tegen allergische reacties biedt. Maar in feite is er sprake van een selectie.’

Epidemiologisch onderzoek biedt volgens de Maastrichtse hoogleraar geen hard bewijs voor de hygiëne-hypothese. ‘Observationeel onderzoek is hypothese-genererend. Daarom is epidemiologisch onderzoek onvolledig. Gerandomiseerd gecontroleerde trials daarentegen zijn hypothese-toetsend. Er worden echter te veel conclusies getrokken op basis van hypothese-genererende resultaten. Maar je mag geen harde conclusies trekken zonder gerandomiseerd onderzoek te hebben gedaan. Je zou kinderen in een ideale onderzoeksopzet gereguleerd moeten blootstellen aan allergische prikkels. Daarbij laat je het toeval - en niet het gedrag van de ouders - bepalen wie in aanraking komt met allergenen of niet. Maar dat is niet zo eenvoudig. Je kunt niet zomaar alles met kinderen doen. Het is bijvoorbeeld niet mogelijk kinderen gerandomiseerd bloot te stellen aan een groter gezin of kinderopvang. Voedingsallergenen of inhalatieallergenen kun je wel wat makkelijker randomiseren, maar het voorkómen van contact met huisdieren en sigarettenrook is weer wat moeilijker.’

Darmflora

Er is nog niet veel gerandomiseerd onderzoek uitgevoerd om de hygiëne-hypothese te toetsen. Of het is nog niet afgerond. Veelal spreken de resultaten van onderzoeken naar vaccinaties, antibiotica en borstvoeding elkaar nog tegen. Omdat deze nu eenmaal moeilijk in een onderzoeksopzet zijn te randomiseren, kan over preventieve maatregelen op dit vlak nog geen uitsluitsel worden gegeven.

Toch bestaat er een boeiende interventie die wel heel eenvoudig kan worden gerandomiseerd. Sinds kort zijn de ogen in het onderzoek vaak gericht op het effect van probiotica, de goedaardige bacteriën die je onder andere kunt vinden in een flesje Yakult. En in je darmen. De oorsprong van deze interesse ligt bij het epidemiologisch onderzoek van arts Bengt Björksten van het Karolinska Instituut in Stockholm. Hij vergeleek de allergieprevalentie in Letland en Finland, en zag dat in Letland, dat voor het vallen van de muur nog geen Westerse levensstijl had, minder allergie voorkwam. De samenstelling van de ontlasting van Letse en Finse kinderen bleek te verschillen: in de darmen van de Finse kinderen waren sommige soorten probiotica minder aanwezig dan bij de kinderen uit Letland.

De darmflora speelt blijkbaar een belangrijke rol bij de ontwikkeling van het immuunsysteem. Hoekstra zegt: ‘Na de geboorte heeft een kind een darm, die - als een schouwburg voor een voorstelling - nog helemaal leeg is. Binnen een paar dagen worden al die stoelen bezet met bacteriën. Die bacteriën komen in de babydarm via passage door het barings-kanaal, contact met de moeder en voeding. Je afweersysteem is pas volgroeid als je tussen de vier en negen jaar oud bent. Wij denken dat die eerste kolonisatie bepaalt hoe je darm er voor de rest van je leven komt uit te zien’.

Probiotica

De Finse onderzoeker Kalliomaki publiceerde in 2001 de resultaten van een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek in The Lancet, waarbij moeders in de laatste zes weken van de zwangerschap en kinderen in het eerste halfjaar zulke bacteriën hadden gekregen. Toen de kinderen twee respectievelijk vier jaar oud waren, zag hij dat er bij de groep die de bacterie had gekregen half zoveel eczeem voorkwam als in de controlegroep. Van Schayck: ‘Het probiotica-onderzoek van Kalliomaki is een voorbeeld van een fraai experiment. En de hardste argumentatie voor de hygiëne-hypothese tot nu toe’.

Hoekstra en zijn medewerkers herhalen dit experiment. ‘Wij hebben nu een studie lopen, waarbij we zwangere hoog-risicomoeders de laatste twee maanden van de zwangerschap probiotica geven. Het kind krijgt het hele eerste levensjaar probiotica toegediend.

Wij geven het de kinderen wel iets langer dan in de studie van Kalliomaki. Maar dat is niet zo belangrijk. Het belangrijkste is te weten dat er meer dan 100 probiotica zijn. De Finnen hebben één soort probiotica uitgekozen. Wij hebben er drie geselecteerd die het meest leiden tot het ontstaan van regulatoire T-cellen. We hopen dat we door de darmflora van de moeder te beïnvloeden - en daarmee ook de flora van het baringskanaal, want die heeft met de darmflora te maken - het kind een gezondere darmflora kunnen geven. Het immuunsysteem van de kinderen wordt dus getraind om meer regulatoire T-cellen te maken, waardoor ze misschien minder kans hebben op allergie.’

Borstvoeding

Mede door deze ‘darmflorahypothese’ is er iets meer duidelijkheid verkregen met betrekking tot het geven van borstvoeding. Hoekstra: ‘Het is wellicht verstandig om langer borstvoeding te geven en het eerste vaste hapje bij hoog-risicicokinderen uit te stellen. Dan worden ze niet te vroeg geconfronteerd met allergenen.’ Het lijkt haast wel of we dus nog -‘schoner’ moeten gaan leven. ‘Nou’, antwoordt Hoekstra, ‘je moet twee veronderstellingen over de preventie van allergie en astma niet door elkaar halen. Ten eerste vermoeden we dat je meer met bacteriën in het vroege leven in aanraking zou moeten komen. Dit is de hygiëne-hypothese. En in de tweede plaats denken we dat sommige eiwitten sensibilisatie induceren. Bij jonge kinderen is de darmwand namelijk nog niet helemaal ‘gesloten’. Daardoor kunnen er grote stukken eiwit uit de voeding naar de bloedbaan ontsnappen. Hoe groter het stuk eiwit, des te groter de kans dat het allergie veroorzaakt.’

Hoekstra vertelt verder: ‘Ik begrijp de verwarring die vaak ontstaat: je zou het eerste vaste hapje graag vroeg willen geven, om het immuunsysteem van het kind te trainen. Maar bij een bijvoeding gaat het eigenlijk niet om bacteriën, maar eerder om lichaamsvreemde allergenen. Het contact daarmee kun je dus beter uitstellen tot het kind iets ouder, en de darm minder doorlaatbaar is.’

Vaag

De hype van de hygiëne-hypothese lijkt een beetje voorbarig. Wat hebben we er eigenlijk precies aan? Volgens Van Schayck is de hypothese in ieder geval vaag. ‘De hypothese is veel te breed. Het liefst zou ik de term hygiëne afschaffen. Want, wat is hygiëne? Virussen, bacteriën, allergenen, endotoxinen, rook, luchtvervuiling, alles valt onder de noemer hygiëne-hypothese. De term is misschien wel populair, maar niet duidelijk. Daarom wordt de hypothese heel snel te letterlijk overgedragen. Bijvoorbeeld dat kinderen de grond moeten likken om wat weerstand op te bouwen. Het klinkt raar, maar toch denken mensen zo. En dat is gevaarlijk. Ik denk dat je specifieker hoort te zijn als je over de hygiëne-hypothese praat. Voor de ene groep patiënten kan een preventieve interventie misschien werken en voor een ander groep niet.’

Volgens Hoekstra biedt de hygiëne-hypothese wel een aantal pluspunten: ‘Ik denk dat de hygiëne-hypothese ons veel inzicht geeft. Het is een bruikbaar middel om interventies te bedenken. Maar dat kan nu nog niet tot concrete maatregelen leiden. Dat is veel te vroeg. Aan hoog-risicogezinnen geven we nu al het advies minstens zes maanden - sommigen zeggen zelfs een heel jaar - borst-voeding of hypoallergene voeding te geven, en de bijvoeding minstens een halfjaar uit te stellen. En natuurlijk niet te roken. Op dit moment loopt echter nog een aantal interventiestudies, onder andere naar het nut van matrashoezen. Ik geloof wel dat het huidige onderzoek uiteindelijk zal leiden tot een pakket maatregelen dat we kunnen aanbieden aan hoog-risico-gezinnen.’

De hygiëne-hypothese

De hygiëne-hypothese stelt infecties tegenover allergie. Tot voor kort werd verondersteld dat de afweercellen van het type T-helper 1 (Th1 - tegen infecties) en Th2 (tegen allergie) als een balans in evenwicht moeten zijn, om geen allergie te krijgen. Als Th2-ziekten (allergische ziekten) juist in díe gebieden toenemen, waar Th1-ziekten (auto-immuunziekten) minder voorkomen, dan zou dat te verklaren zijn aan de hand van dit immunologische model: als je minder Th1 hebt, heb je immers meer Th2.

Dit eenvoudige Th1/Th2 model schiet echter tekort, omdat niet alleen Th2-, maar ook Th1-gemedieerde ziekten zoals diabetes en reumatoïde artritis, toenemen in de westerse samenleving.

Het model is daarom uitgebreid met nog een derde type T-cel, de regulatoire T-cel. Het onderzoek van de Leidse parasitologe Maria Yazdanbakhsh heeft in 2000 daarover meer inzicht gegeven. Zij zag in Gabon (Afrika) dat kinderen met een chronische parasitaire worminfectie, minder last hadden van allergie. En dat is vreemd. Aangezien parasieten ook een Th2-respons veroorzaken, zou je denken dat die Th2-prikkeling juíst allergie en astma geven. De Gabonese kinderen hadden echter meer regulatoire T-cellen. Het lijkt dat van deze T-cellen voldoende in het jonge leven moeten ontstaan, om geen immuungemedieerde ziekten te ontwikkelen.

In de hygiëne-hypothese wordt tegenwoordig verondersteld dat regelmatig contact met micro-organismen of delen ervan in het vroege leven noodzakelijk is om de aanmaak van regulatoire T cellen te stimuleren en zo allergie te voorkomen.