Ulipristal opnieuw ter discussie

Een aantal vrouwen heeft dusdanig ernstige leverschade opgelopen tijdens het gebruik van ulipristal (Esmya), dat een levertransplantatie noodzakelijk was. Aanleiding voor het Europees Medicijnagentschap (EMA) om ulipristal nogmaals onder de loep te nemen. Met als gevolg een aanscherping van de voorschrijfregels. Hiermee staat het medicijn, dat al niet onomstreden was, opnieuw ter discussie.

Ulipristal is sinds 2012 op de Europese markt geregistreerd als preoperatieve behandeling van matige tot ernstige symptomen van myomen in de baarmoeder bij volwassen vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Het actieve bestanddeel, ulipristalacetaat, is een selectieve receptormodulator die de werking van progesteron tegengaat en hierdoor de groei van het myoom remt. Dit zou tot minder bloedverlies moeten leiden, zodat de patiënt in een betere conditie de operatie ingaat. Inmiddels hebben ruim 700 duizend patiënten ulipristal gebruikt en leverproblemen zijn uit eerdere onderzoeken niet aan het licht gekomen. EMA ziet een ‘mogelijk’ verband tussen acht gevallen van ernstige leverschade en ulipristal. Dit lijkt misschien niet schrikbarend veel, maar ‘komt neer op een incidentie van ernstige leverschade van ongeveer één op honderdduizend cycli en dat risico is hoger dan je zou verwachten’, legt gynaecoloog Wouter Hehenkamp (VUmc) uit. ‘Daarnaast waren er nog zo’n zeventig gevallen van leverfunctiestoornissen van voorbijgaande aard. Waarschijnlijk een onderrapportage, want standaard monitoren van de lever stond nog niet in de richtlijn.’

Vanaf nu geldt dit wel. De EMA-commissie Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC), die zich opnieuw over ulipristal moest buigen, adviseert nu: schrijf ulipristal alleen voor aan vrouwen zonder leverproblemen, onder nauwgezette controle van de leverfunctie en geef slechts één kuur aan vrouwen die in aanmerking komen voor een operatie. Hehenkamp vindt de aanbeveling niet geheel eenduidig: ‘Een langdurige behandeling, dat wil zeggen enkele kuren achtereen met tussenpozen, kan alleen bij vrouwen die niet in aanmerking komen voor een operatie. Bij welke vrouwen speelt dat nou eigenlijk echt? Daarom lees ik de PRAC-aanbeveling als: bij vrouwen die niet geopereerd willen worden of bij wie een baarmoederverwijdering niet mogelijk is vanwege kinderwens, kun je nog steeds meerdere cycli geven. Mits je de leverfunctie regelmatig monitort uiteraard.’ Volgens Hehenkamp is het voldoende om regelmatig de ALAT (alanineaminotransferase) te bepalen, want die is het meest sensitief. Als afkappunt geldt: twee à drie keer de normaalwaarde.

Hoe ulipristal tot leverschade kan leiden is vooralsnog onbekend. Om hier meer duidelijkheid over te krijgen, beveelt PRAC verder onderzoek aan. Dat leverfunctiestoornissen niet eerder aan het licht gekomen zijn, komt volgens hem niet door de tekortkomingen in de registratiestudies (New England Journal of Medicine, 2012). Toch zijn er wel ‘makkelijke’ uitkomstmaten gekozen, waardoor ulipristal beter uit de test kwam. De studies hebben gekeken naar afname van myoom en bloedverlies, maar bij vrouwen met ‘milde klachten’ en relatief kleine myomen als je het vergelijkt met de echte praktijk.

Hehenkamp heeft zelf net een dubbelblinde randomized controlled trial (RCT) afgerond waarin hij ulipristal met leuprolide als voorbehandeling (één kuur) vergelijkt. Nu de aanbeveling van PRAC bekend is, kan hij ook verder met zijn tweede RCT, ulipristal langdurig (maximaal vier kuren) versus operatie, met kwaliteit van leven als uitkomstmaat. Volgens Hehenkamp is er wel plek voor ulipristal als tweedelijnsmiddel voor de behandeling van myomen, maar waarschijnlijk alleen bij een specifieke groep vrouwen. In de richtlijn Hevig menstrueel bloedverlies (2013), van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG), was destijds opgenomen dat ulipristal alleen in onderzoekverband moest worden voorgeschreven. Dit standpunt leidde tot de nodige discussie, maar de ‘Esmya-gate’ laat zien dat deze voorzorgsmaatregel niet onterecht was.

New England Journal of Medicine: DOI: 10.1056/NEJMoa1103182 en DOI: 10.1056/NEJMoa1103180