Inloggen
Laatste nieuws

‘Oude’ medicijnen kans voor zeldzame ziektes

1 reactie

MEDICATIE

Denk vanuit het werkingsmechanisme van het geneesmiddel

Soms komen er vele jaren na de introductie nieuwe indicaties in beeld voor reeds bestaande medicijnen. Dat kan, zeker voor zeldzame aandoeningen, een uitkomst zijn. Longarts Marjolein Drent en collega’s laten zien hoe.

De behandeling van zeldzame aandoeningen is lastig. Oorzaken zijn veelal onbekend. Bovendien ontbreken goede gerandomiseerde en placebogecontroleerde studies, omdat daarvoor nooit voldoende aantallen kunnen worden verzameld. Artsen en zorgverzekeraars streven naar evidencebased behandelingen. Dus schrijven voor en vergoeden respectievelijk pas als die studies er wél zijn en het geneesmiddel bovendien is geregistreerd voor een specifieke aandoening.

Daarom kan het gebruik van reeds bestaande geneesmiddelen voor nieuwe indicaties aantrekkelijk zijn. De eerste zes tot negen jaar onderzoek (drug development) hoeven immers niet meer te worden gedaan. De nieuwe toepassing kan direct preklinisch en klinisch getest worden. Om een idee te geven: door de Food and Drug Administration (FDA) wordt 30 procent van de nieuwe goedgekeurde geneesmiddelen en vaccins ingenomen door nieuwe indicaties voor bestaande geneesmiddelen.

Repositioneringsstudies hebben methodes aangeleverd voor de identificatie van nieuwe mogelijkheden en nieuwe indicaties voor oude, reeds bestaande geneesmiddelen.1 Om dergelijke studies succesvol te kunnen doen is het allereerst belangrijk te weten welke pathofysiologische mechanismen een rol spelen bij een bepaalde aandoening.1 2 Als dat duidelijk is, is het mogelijk om met de kennis opgedaan bij andere minder zeldzame aandoeningen met een vergelijkbaar pathofysiologisch proces een geneesmiddel te zoeken. Het gaat hier om een zogenaamde ‘orphan therapeutic indication’ (gewoon geneesmiddel voor een zeldzame indicatie).

Enkele voorbeelden van nieuwe toepassingen van oude geneesmiddelen zijn weergegeven in de tabel. Maar voor zeldzame aandoeningen gebeurt dit nog nauwelijks, mede omdat het meestal niet wordt vergoed.

Casus: histiocytose-X
Aan de hand van een paar voorbeelden willen we pleiten voor een andere beoordeling van geneesmiddelen als het om een zeldzame aandoening gaat. Als eerste voorbeeld presenteren we de casus van een 45-jarige vrouw, die met ernstige dyspneu bij de huisarts kwam en naar de longarts werd verwezen. Daar bleek sprake te zijn van uitgebreide diffuse interstitiële afwijkingen, een groot diffusieprobleem. Een longbiopt wees uit dat het om de zeer zeldzame aandoening histiocytose-X ging. Deze aandoening is geassocieerd met roken.3 4 Stoppen met roken is erg belangrijk; daardoor verbetert het klinisch beeld in vele gevallen enorm. Er zijn echter ook patiënten bij wie dat niet opgaat, zoals bij deze vrouw.5

In sommige gevallen kan een longtransplantatie de enige uitkomst zijn. Helaas is dat maar voor weinigen weggelegd, mede vanwege het grote tekort aan donoren.

De patiënte werd door haar behandelend longarts naar het ild care team van Ziekenhuis Gelderse Vallei verwezen met het verzoek een therapieadvies op maat te geven.

Pathofysiologie
Oxidatieve stress speelt een belangrijke rol in het pathofysiologisch proces van histiocytose-X.3 4 Bij COPD, meestal veroorzaakt of op zijn minst verergerd door roken, spelen anti-TNF-alfa en oxidatieve stress een grote rol. Onlangs is de waarde van roflumilast – een zogeheten phosphodiesterase-4-remmer (PDE4-remmer) – aangetoond bij de behandeling van COPD.6 7 Het enzym PDE4 is aanwezig in humane ontstekingscellen, in het bijzonder macrofagen, eosinofielen en neutrofielen, die van belang zijn bij de pathogenese van COPD. Deze cellen spelen ook een rol in de pathogenese van histiocytose-X.2 Denkend vanuit dit mechanisme is toen op proef gestart met orale toediening van roflumilast 500 microgram per dag. Na twee maanden was er duidelijk sprake van een klinische verbetering: de vrouw had minder last van dyspneu en hoesten; ook de foto zag er beter uit. Ondanks de lage kosten, ongeveer 50 euro per maand, kon zij het helaas zelf niet betalen en is toen noodgedwongen met de therapie gestopt. Daar kwamen wij pas bij de volgende controle, twee maanden later, achter. Toen was ze weer behoorlijk achteruitgegaan. Aangezien we dit onethisch vonden hebben we besloten een aanvraag bij de zorgverzekeraar te doen voor vergoeding en in afwachting daarvan het middel te leveren. De betreffende zorgverzekeraar heeft op grond van de argumenten en onderbouwing met literatuur besloten om het geneesmiddel in dit geval te vergoeden. Inmiddels zet het herstel zich voort. De vrouw voelt zich klinisch beter. De longfunctie is verbeterd, evenals de foto (zie figuur 1). De afwijkingen op de HRCT zijn nagenoeg verdwenen.

Ook groter publiek
Thalidomide is in combinatie met melfalan en prednisolon geregistreerd als eerstelijnsbehandeling bij patiënten van 65 jaar en ouder met multipel myeloom (ziekte van Kahler). Ook wordt het gebruikt bij sommige refractaire huidmanifestaties van sarcoïdose.

Maar dat recycling van oude geneesmiddelen ook voor een groter publiek gevolgen kan hebben bewijst acetylsalicylzuur. In 1899 werd acetylsalicylzuur door de firma Bayer op de markt gebracht met als merknaam Aspirine. Aanvankelijk werd het vooral voorgeschreven bij patiënten met koorts en pijn. Na 1960 leek het geneesmiddel in onbruik te raken door de bijwerkingen: maagbloedingen en nieraandoeningen. Het goedkopere paracetamol, dat ook nog eens minder nadelen had, leek de strijd te winnen. Het duurde nog tot 1988 voordat iedereen overtuigd raakte van het belang van een lage dosis acetylsalicylzuur als middel ter preventie van een tweede hartinfarct. Het geneesmiddel begon toen aan een indrukwekkende comeback. In 2011 werden in Nederland 1,3 miljoen patiënten behandeld met acetylsalicylzuur als trombocytenaggregatieremmer.8 Al met al een geslaagd voorbeeld van drug rediscovery.

Afspraken met zorgverzekeraar
Naast de noodzakelijke evidencebased onderbouwing is er behoefte aan ‘expert opinion based’ onderbouwing met aandacht voor de onderliggende pathofysiologische mechanismes. Er zou ruimte moeten zijn voor vergoeding van geneesmiddelen bij patiënten met zeldzame aandoeningen die daar op voorhand niet op getest zijn, maar die vanuit de pathofysiologie er naar verwachting wel positief op zouden kunnen reageren. Er zijn al verschillende ziektebeelden, naast COPD, waar PDE4-remmers succesvol zijn ingezet, denkend vanuit het mechanisme en niet gebaseerd op gerandomiseerde studies.9 10

In samenspraak met de zorgverzekeraar zouden hiertoe goede afspraken moeten worden gemaakt over de criteria voor vergoeding, zoals dat het gebaseerd moet zijn op expert opinion en door vooraf aangewezen experts.

Na het registreren van een geneesmiddel kan het op de markt worden gebracht. Er treedt dan een nieuwe fase in de productontwikkeling in, waarbij de voorschrijvers de mogelijkheden van het nieuwe product werkende weg verkennen. Dat heeft tot gevolg dat het middel soms off-label wordt voorgeschreven. Ook kan het zijn dat er systematisch onderzoek gedaan wordt naar geheel nieuwe toepassingen. Soms leidt dit zelfs tot een nieuwe registratie of tot het opnemen van een off-label toepassing in een medische richtlijn. Daar is niets mis mee. Integendeel, het is een efficiënte manier om het rendement van een uitvinding te verbeteren.11 Zorgverzekeraars zouden geen barrières moeten opwerpen – bijvoorbeeld door het uitsluiten van vergoeding – tegen een dergelijke natuurlijke wijze van innoveren.


prof. dr. Marjolein Drent, longarts, hoofd ild care team, Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede

prof. dr. Aalt Bast, toxicoloog/farmacoloog, Universiteit Maastricht, lid ild care team Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede

dr. Hans-Peter Bootsma, ziekenhuisapotheker, lid ild care team, Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede

contact: m.drent@hetnet.nl; cc: redactie@medischcontact.nl

Geen belangenverstrengeling gemeld



Voetnoten
1. Jin G, Wong ST. Toward better drug repositioning: prioritizing and integrating existing methods into efficient pipelines. Drug Discov Today 2014: in press.
2. Drent M, Dekhuijzen PNR, Grutters JC, Bresser P, van der Bij W, Bast A. Nieuwe vergoedingsregeling veroorzaakt veel (oxidatieve) stress. Medisch Contact 2010: 65: 30-33.
3. Tazi A, Bonay M, Bergeron A, Grandsaigne M, Hance AJ, Soler P. Role of granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) in the pathogenesis of adult pulmonary histiocytosis X. Thorax 1996; 51:611-614.
4. Schönfeld N, Dirks K, Costabel U, Loddenkemper R, and the study group of the Wissenschaftliche Arbeitsgemeinschaft für die Therapie von Lungenkrankheiten (WATL). A prospective clinical multicentre study on adult pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis, Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2012: 29; 132-138.
5. Bakker JA, Bierau J, Drent M. Role for ITPA polymorphisms in the clinical course of pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis? 2010; Eur Respir J 2010: 36: 384-86.
6. Kwak HJ, Song JS, Heo JY, Yang SD, Nam JY, Cheon HG. Roflumilast Inhibits Lipopolysaccharide-Induced Inflammatory Mediators via Suppression of Nuclear Factor-κB, p38 Mitogen-Activated Protein Kinase, and c-Jun NH2-Terminal Kinase Activation. J Pharmacol Exp Ther; 2005: 315(3):1188-95.
7. Martorana PA, Lunghi B, Lucattelli M, De Cunto G, Beume R, Lungarella G. Effect of roflumilast on inflammatory cells in the lungs of cigarette smoke-exposed mice. BMC Pulm Med 2008;8:17. doi: 10.1186/1471-2466-8-17.
8. Stichting Farmaceutische Kengetallen. Antistolling op de kaart gezet. Pharmaceutisch Weekblad 2012;147(11):9.
9. McCann FE, Palfreeman AC, Andrews M, Perocheau DP, Inglis JJ, Schafer P, Feldmann M, Williams RO, Brennan FM. Apremilast, a novel PDE4 inhibitor, inhibits spontaneous production of tumour necrosis factor-alpha from human rheumatoid synovial cells and ameliorates experimental arthritis. Arthritis Res Ther 2010; 12(3): R107. doi: 10.1186/ar3041.
10. Baughman RP, Judson MA, Ingledue R, Craft NL, Lower EE. Efficacy and safety of apremilast in chronic cutaneous sarcoidosis. Arch Dermatol 2012; 148(2): 262-4.
11. Langedijk J, Lisman J, Stolk P, Mantel-Teeuwisse A, Schutjens M-H. Rapport: Stimulering van Drug Rediscovery. Naar een handelsvergunning voor nieuwe toepassingen van bestaande geneesmiddelen. ZonMw, Programma Goed Gebruik Geneesmiddelen 16 januari 2012.

Figuur 1. CT van de thorax met uitgebreide cysteuze en interstitiële afwijkingen
Figuur 1. CT van de thorax met uitgebreide cysteuze en interstitiële afwijkingen
Figuur 2. Op deze HRCT, gemaakt een halfjaar na het starten van roflumilast, zijn de longafwijkingen vrijwel geheel verdwe
Figuur 2. Op deze HRCT, gemaakt een halfjaar na het starten van roflumilast, zijn de longafwijkingen vrijwel geheel verdwe
<b>Download dit artikel (PDF)</b>
copd longziekten en tuberculose
Op dit artikel reageren inloggen
Reacties
  • Er zijn nog geen reacties
 

Cookies op Medisch Contact

Medisch Contact vraagt u om cookies te accepteren voor optimale werking van de site, kwaliteitsverbetering door geanonimiseerde analyse van het gebruik van de site en het tonen van relevante advertenties, video’s en andere multimediale inhoud. Meer informatie vindt u in onze privacy- en cookieverklaring.