Nieuw geneesmiddel hartfalen veelbelovend

De combinatie van valsartan met een neprilysineremmer vermindert het aantal sterfgevallen en ziekenhuisopnames bij hartfalenpatiënten met bijna 20 procent ten opzichte van standaardbehandeling met enalapril. Dit concluderen John McMurray e.a. in hun artikel over de Paradigm-HF trial onlangs in NEJM.

Volgens Peter van der Meer, cardioloog in het UMCG, is de combinatie van valsartan met een neprilysineremmer, het zogenaamde LCZ696, een veelbelovend  experimenteel medicament in de behandeling van systolisch hartfalen; het zou zelfs gebruikt kunnen worden als substituut voor ACE-remmers.

Een echte verrassing is de uitkomst niet: al een halfjaar geleden kondigde de sponsor Novartis het voortijdige einde van de trial aan, vanwege het overtuigende succes van het middel. De grote fase-3-studie werd uitgevoerd in 47 landen en één op de veertig, van de in totaal meer dan achtduizend, geïncludeerde patiënten was afkomstig uit Nederland. De gemiddelde leeftijd was 64 jaar, 80 procent was man. De patiënten, met een NYHA-klasse II of hoger en een ejectiefractie van minder dan 35 procent, kregen of tweemaal daags 10mg enalapril, de hoeksteen van de huidige hartfalenbehandeling, of, in plaats daarvan, tweemaal daags 200mg LCZ696. Patiënten intolerant voor een van beide middelen werden tijdens een run-in-periode geëxcludeerd (12 procent, tweeduizend patiënten). In die periode werden de afzonderlijke middelen in de genoemde doseringen toegediend totdat onacceptabele – overigens niet beschreven –  bijwerkingen optraden. Alleen patiënten die beide medicamenten verdroegen, werden uiteindelijk gerandomiseerd. Van der Meer ziet hier een probleem: ‘In de klinische praktijk bestaat er geen run-in-fase. Cardiologen zullen dus vaker bijwerkingen zien en het effect zal mogelijk beperkter zijn dan in de gecontroleerde omgeving van een trial.’

Op alle vooraf gestelde uitkomstmaten zijn positieve effecten bereikt: de totale sterfte, maar ook de cardiovasculaire sterfte en het aantal ziekenhuisopnames ten gevolge van hartfalen, namen met gemiddeld 20 procent af ten opzichte van de enalaprilgroep. Dit resulteerde in een number needed to treat van 32 (het aantal patiënten dat gedurende de studie moest worden behandeld met LCZ696 om één cardiovasculair overlijden te voorkomen). Verder hebben de auteurs met behulp van vragenlijsten kwaliteit van leven gemeten. Ook hieruit bleek een significante verbetering.

Kort gezegd lijkt deze nieuwe klasse RAAS-remmer op alle fronten superieur. In een begeleidend commentaar legt Mariell Jessup uit hoe dit komt: de werking van de angiotensine-II-receptorblokker valsartan lijkt versterkt te worden door de neprilysineremmer sacubitril, die de afbraak van natriuretische peptiden remt. Ze verklaart dat LCZ696 minstens net zo goed verdragen wordt als enalapril en dat hiermee, voor het eerst in de afgelopen tien jaar, een nieuwe medicamenteuze behandeling van systolisch hartfalen het licht ziet. Chana Sacks zet ter verduidelijking alle in NEJM verschenen trials over dit onderwerp op een rij. Zo kwam begin jaren negentig het bewijs dat ACE-remming de mortaliteit significant verlaagt en leidden andere trials later tot de introductie van onder meer bètablokkade en spironolacton. De laatste vijftien jaar zijn implanteerbare pacemakers en defibrillatoren ook onderwerp van gerandomiseerd onderzoek. Met de publicatie van de Paradigm-trial breekt volgens Sacks een nieuw tijdperk aan.

Valt er dan niets nadeligs op te merken? Volgens Van der Meer zijn er geen onverwachte konijnen uit de hoed gekomen als het over veiligheid gaat. In beide groepen kwamen bijwerkingen als symptomatische hypotensie en niet-ernstig angio-oedeem, even vaak voor. Verslechtering van de nierfunctie, hyperkaliëmie en hoestklachten werden juist vaker gezien bij patiënten behandeld met enalapril. Novartis, de producent van LCZ696, zal de komende tijd op bezoek gaan bij de EMA en FDA voor registratie van het middel, waarbij er opnieuw in detail naar de veiligheid gekeken wordt. In de nieuwe ESC 2016 Hartfalenrichtlijnen zal het middel zeker een plek krijgen, aldus de cardioloog.

Esmay Bresser

NEJM: Artikel    DOI: 10.1056/NEJMoa1409077
NEJM: Editorial   DOI: 10.1056/NEJMe1409898
NEJM: Perspective   DOI: 10.1056/NEJMp1410241

Lees ook:

• Dubbel remmen RAAS geeft bijwerkingen
• Nieuw licht op behandeling hartfalen
• Nieuwe ingrepen in cardiologie op komst
• Medicijnen verkopen moet niet het doel zijn