Laatste nieuws
covid-19

Hypertensie en de rol van het RAAS bij SARS-CoV-2

Plaats een reactie

Zoekend naar de relatie tussen hoge bloeddruk en een slechter verloop van een corona-infectie, komen onderzoekers tot de slotsom dat remmen van het hormoon angiotensine II een kansrijke optie lijkt om de ziekte te bestrijden.

Het SARS-CoV-2-virus heeft ongekend veel impact en legt onze wereld plat. De ontwrichtende werking van dit virus geeft echter ook saamhorigheid en maakt nieuwe ontdekkingen mogelijk. Anderzijds ontstaat er ook veel onrust. Wilde theorieën, beladen met angst en emotie circuleren op social media, de enige plek waar we nog met meer dan 100 personen mogen samenkomen.

Het is lastig om in de wirwar van verhalen de werkelijkheid te onderscheiden, zeker voor personen die niet ingelezen zijn in de materie. Niemand is meer ‘expert’; deze pandemie legt onze kennislacunes pijnlijk bloot.

Het enige wat je in zo’n geval rest, is zo snel mogelijk data verzamelen en kennis opdoen – op de meest creatieve manieren – om de inhoudelijke discussie te kunnen voeren. Door elkaar te helpen en ons kennisniveau zo snel mogelijk te vergoten kunnen we proberen de stroom aan dodelijke slachtoffers stoppen.

Een van de lacunes in ons kennisniveau is de rol van hypertensie bij een SARS-CoV-2-infectie. De eerste klinische studies uit Wuhan lieten zien dat 35 tot 60 procent van de ernstige zieke patiënten hypertensie had. Tezamen met de informatie dat het SARS-CoV-2-virus het enzym ACE2 – het angiotensine-converterend enzym 2 – gebruikt om de cel binnen te komen en de bevinding dat het ACE2-gehalte verhoogd is bij mensen die voor hun hypertensie ACE-remmers of angiotensine-receptorblokkers (ARB’s) gebruiken, maakte het plaatje rond. Patiënten met een verhoogde ACE2-expressie lopen een risico op SARS-CoV-2-infectie. Een typisch geval van jumping to conclusions. Eerlijkheidshalve moeten we zeggen dat we het gewoon niet weten en dat we dus data moeten verzamelen.

Dat er goede aanwijzingen zijn dat ACE2 een belangrijke rol speelt bij een SARS-CoV-2-infectie, niet alleen bij het binnenhalen van het virus in de cel, maar ook in de cascade die daarop volgt, wordt steeds duidelijker. Tijdens de webcast voor huisartsen op 18 maart werden hierover enkele tientallen vragen gesteld, zoals hoe kunnen we verklaren dat mensen met hypertensie een groter risico lopen op een ernstiger verloop van een SARS-CoV-2-infectie en welke invloed hebben antihypertensiva hierop? In het supplementartikel wordt de basale theorie hierachter uitgebreider uitgelegd, hier willen we beknopt bespreken wat hierover bekend is.

In het kort: het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS), een van de belangrijke mechanismen om de bloeddruk te reguleren, is nauw betrokken bij een infectie met SARS-CoV-2. Via renine en ACE wordt angiotensine I (AngI) omgezet in angiotensine II (AngII). In geval van plaatselijke hypoxie, weefselschade of infectie, zorgt AngII via activering van de angiotensine II type 1 receptor (AT1R) voor een inflammatoire reactie middels vasoconstrictie en verhoogde vasculaire permeabiliteit. Daarnaast zorgt AngII voor activatie van pro-inflammatoire cytokines. Als de bedreigende factoren langzaam door het lichaam worden opgeheven, wordt AngII door ACE2 omgezet in Ang(1-7), wat een tegenovergestelde werking heeft; het zorgt namelijk voor vasodilatatie en heeft een anti-inflammatoire functie.

Hoe gebruikt SARS-CoV-2 het ACE2 om de cel binnen te komen?

We weten inmiddels dat SARS-CoV-2 zich bindt aan ACE2. Uit onderzoek na de SARS-epidemie van 2003 (SARS-CoV), bleek dat het SARS-CoV gebruikmaakt van endosomen om de cel binnen te komen. Het lijkt dan ook aannemelijk dat het aan ACE2 gebonden SARS-CoV-2 middels endocytose wordt opgenomen door de cel. Dit zal volgens de normale fysiologische mechanisme gaan, wat betekent dat deze endocytose wordt gefaciliteerd door een geactiveerde AT1R. Na endocytose van het SARS-CoV-2/ACE2-complex onder invloed van AT1R, weet het virus te ontsnappen door fusie van de virale envelop met het endosoom, waarna het zich kan repliceren. ACE2 wordt in de lysosomen afgebroken, waardoor de ACE2-expressie afneemt. De AT1R-receptor wordt gerecycled en weer op het celoppervlak tot expressie gebracht. Doordat ACE2 tijdens dit proces wordt afgebroken, is het niet meer beschikbaar om het door de infectie geproduceerde AngII af te breken. Hierdoor ontstaat een ‘cytokinestorm’ die leidt tot longschade en het ‘acute respiratory distress’-syndroom (ARDS).

Waarom lopen mensen met hypertensie een groter risico op een ernstiger verloop van covid-19?

Mensen met hypertensie hebben een verhoogde concentratie AngII. Deze verhoogde concentratie AngII activeert AT1R wat de afbraak van ACE2 in de cel stimuleert. De balans tussen AngII en ACE2 is doorgeslagen richting AngII en zorgt voor hypertensie. Als bij een infectie met SARS-CoV-2 het virus ACE2 gebruikt om mee te liften de cel in, dan raakt deze balans verder verstoord. Uiteindelijk leidt dit tot een verhoogde activiteit van AT1R en een verhoogde opname van aan ACE2 gebonden virus, waardoor er een hogere virusload in de cel ontstaat bij patiënten met hypertensie.

Wat voor invloed hebben antihypertensiva hierop?

Functioneel ACE2 oefent zijn functie uit buiten de cel en gaat alleen de cel in als AT1R geactiveerd is. Bij het gebruik van ACE-remmers wordt minder AngII geproduceerd, te weinig om een adequate inflammatoire reactie te maken. Om de concentratie AngII zo hoog mogelijk te houden, zal AT1R het ACE2 afbreken om te voorkomen dat er nog AngII wordt omgezet in Ang(1-7). Daarnaast zal via een alternatieve route het teveel aan AngI dat gevormd wordt onder invloed van renine, in kleine hoeveelheden toch worden omgezet naar AngII. Waarschijnlijk worden op basis van deze twee mechanismen soms toch drempelwaarden AngII bereikt die AT1R licht activeren. Hierdoor begint de balans te schuiven in de richting van AngII. Wanneer nu, naast afbraak van ACE2, ook de cel geïnfecteerd raakt met het virus, zal onder invloed van de infectie een nog grotere toename van AngII ontstaan en de balans nog sneller doorslaan. Bij het gebruik van angiotensine-receptorblokkers (ARB’s) is AT1R geblokkeerd, en is het idee, dat er dan ook geen SARS-CoV-2/ACE2 complex opgenomen kan worden in de cel en dus ook geen ACE2 afgebroken wordt. Daarnaast is de receptor geblokkeerd voor eventuele ongunstige effecten van AngII.

Met deze kennis komt een praktische oplossing om de SARS-CoV-2-infectie te bestrijden in beeld. Met AT1R-blokkers, blokkeer je simpelweg de toegang voor AngII om zijn ‘cytokine storm’ te veroorzaken. Daarnaast voorkomt het mogelijk ook de opname van het virus in de cel, aangezien het erop lijkt dat AT1R nodig is voor endocytose.

 

Dit is een prachtige theorie, maar helaas kan de praktijk weerbarstig zijn. In het normale leven zouden we wikken en wegen, piloten en observeren. Maar bij een pandemie is streven naar perfectie dodelijk. Een WHO-medewerker zei: ‘If you need to be right before you move, you will never win.’ Er is geen tijd om eerst epidemiologisch onderzoek te doen en daarna een behandelstudie te starten. Onderzoek en behandeling moeten nu gelijk opgaan; data verzamelen terwijl je al aan het handelen bent. Wij denken dat er voldoende fundamentele kennis is om in studieverband te starten met behandeling en al doende kennis op te doen en te leren of we op de goede weg zitten.

Auteurs

Annette Offringa, huisarts te Westervoort en onderzoeker bij Microbiologie en systeembiologie, TNO, Den Haag

Roy Montyn, onderzoeker bij Microbiologie en systeembiologie, TNO, Den Haag

Yigal Pinto, cardioloog en afdelingshoofd experimentele cardiology, Amsterdam UMC, location AMC, Amsterdam

Sara-Joan Pinto-Sietsma, vasculair internist en klinisch epidemioloog, klinische epidemiologie, biostatistiek en bio-informatica, Amsterdam UMC, location AMC

Contact

s.j.pinto@amsterdamumc.nl

c.c.: redactie@medischcontact.nl

lees ook

Kunnen angiotensine receptor blokkers gunstig zijn bij SARS-COV-2 geïnfecteerde patiënten?

Dr. S.J. Pinto-Sietsma1,2, Dr. A.K. Offringa-Hup3, Dr. R. Montijn3, Prof dr. Y.M. Pinto4.

1Vasculaire geneeskunde, Amsterdam UMC, locatie AMC, Amsterdam, Nederland; 2Klinische epidemiologie, biostatistiek en bio-informatica, Amsterdam UMC, locatie AMC, Amsterdam, Nederland; 3Microbiologie en systeembiologie, TNO Den Haag, Nederland; 4Cardiologie, Amsterdam UMC, locatie AMC, Amsterdam, Nederland

Er is veel discussie over de rol van het renine-angiotensine-aldosteron-systeem (RAAS) bij de infectie met het SARS-CoV-2. Sommige auteurs claimen dat het gebruik van ACE-remmers (ACEi), angiotensine-receptor-blokkers (ARB) of non-steroidal-anti-inflammatory-drugs (NSAIDs) nadelig zijn bij een SARS-COV-2 besmetting(1). Dit komt voort uit de observatie dat onder patiënten met een SARS-COV-2 besmetting, personen met hypertensie en diabetes een hoger risico hebben op een ernstiger beloop, als mede het onverklaarde soms ernstige beloop van de infectie bij jongeren wat is geweten aan het gebruik van NSAIDs.

De eerste klinische studies uit Wuhan China lieten zien dat overall tussen de 15-30% van de geïnfecteerde patiënten hypertensie had en 5-20% diabetes(2-5). Van de patiënten met een ernstiger beloop liep dit zelfs op tot ca 35-60% voor hypertensie en ca 15-25% voor diabetes(2, 4, 5). Recent publiceerde de Lancet een letter, waarin werd gesuggereerd dat patiënten die een ACEi of ARB gebruiken als medepersonen die NSAIDs zouden gebruiken een verhoogd risico zouden hebben op een ernstiger beloop van een SARS-COV-2 infectie. De gedachte hier over is dat deze medicijnen ACE2 verhogen, welke een belangrijke rol speelt bij SARS-COV-2 besmetting en daardoor deze zullen verergeren(1).

Inmiddels heeft de Franse minister van volksgezondheid een waarschuwing gegeven over het gebruik van NSAIDs bij SARS-COV-2 infecties. Dit komt voort onderzoek waarbij is aangetoond dat NSAIDs ACE2 expressie verhogen(6). Verder is uit observationeel, niet-gerandomiseerd onderzoek gebleken dat NSAIDs gebruik is geassocieerd met een slechtere uitkomst van pneumonie in kinderen(7-9). Belangrijk om hierbij te realiseren is dat deze associatie ook veroorzaakt kan zijn door het feit dat ziekere kinderen eerder geneigd zijn om NSAIDs te gaan gebruiken. De enige gerandomiseerde studie liet geen voordeel zien van Ibuprofen op de beleving van klachten, behalve in een groep van patiënten met lager luchtweginfecties(10). Wel waren er in de ibuprofen groep iets meer her consultaties, waarvan het merendeel een onschuldig karakter hadden. Er blijkt dan ook geen evident nadeel van ibuprofen te zijn op luchtweginfecties. Data m.b.t. de nadelige effecten van NSAIDs speciaal bij SARS-COV-2 infecties, lijkt onwaarschijnlijk, maar is onbekend.

De relatie met het RAAS is gebaseerd op de waarneming dat SARS-CoV-2 en andere aanverwante virussen zoals MERS-CoV en SARS (SARS-CoV) de host besmetten via binding aan het enzym ACE2(11). ACE2 is aanwezig in het longepitheel en het SARS-CoV-2 vormt met ACE2 een complex. Dit SARS-CoV-2/ACE2 complex wordt via endocytose de cel binnengehaald, welke proces wordt geïnduceerd door de  angiotensine II type 1 receptor (AT1R), onder invloed van AngII(12). Bij fusie van het endosoom met de celmembraan ontsnapt het virus en wordt alleen het ACE2 in de lysosomen afgebroken. De AT1R wordt gerecycled en weer tot expressie gebracht op het cel oppervlak(12). Het virus verspreid zich over het cytosol, waar het zich kan repliceren en het long epitheel infecteert(13). Bij de internalisatie van het SARS-CoV-2/ACE2 complex, daalt dus de expressie van ACE2, waardoor het zijn remmende werking op het geactiveerde RAAS verliest(11).

Het renine angiotensine systeem is een uitgebalanceerd systeem wat elkaar in evenwicht houdt, zoals yin en yang (figuur 1.). De yin kant verloopt via renine, ACE en angiotensine II, waarbij ACE angiotensine I omzet in angiotensine II, die op zijn beurt de AT1R stimuleert, wat vasoconstrictie, stijging van de bloeddruk en inflammatie tot gevolg heeft. De counter balancerende yang kant loopt via ACE2, die het gevormde angiotensine II inactiveert, door het af te breken tot angiotensine 1-7, welke een potente vasodilaterende en anti-inflammatoire werking heeft via de Mas-receptor(14). Dus angiotensine 1-7 lijkt een beschermende werking te hebben tegen de beschadigende effecten van angiotensine II(15). In de normale situatie is het AngII/ACE2 systeem in balans, maar onder invloed van de infectie, stijgt het AngII en vanwege het ontbreken van ACE2, en hier mee de ‘alternatieve route’ naar angiotensine 1-7 is verminderd kan een “cytokine storm” ontstaan(11). Deze hoge spiegels van Angiotensine II leiden via de AT1R tot een verhoogde pulmonale vasculaire permeabiliteit, toegenomen inflammatie en fibrose, wat uiteindelijk leidt tot long schade en een acute respiratory distress syndrome (ARDS)(11, 14).

Inmiddels is bekend dat zowel ACEi,  ARBs(14) als NSAIDs(6) allen een toename in ACE2 activiteit geven, wat op het eerste oog gunstig zou kunnen zijn. Er zijn echter suggesties dat een hogere ACE2 expressie betekend dat er meer SARS-COV-2 kan binden en zo tot ernstiger infecties leidt. Dit zou inderdaad het geval zijn als ACE2 de rate limiting step is. Dit is echter niet het geval, aangezien ACE2 na internalisatie in de cel wordt afgebroken, terwijl de AT1R wordt gerecycled. Dit betekend dan ook dat de hoeveelheid beschikbaar AT1R de rate limiting step is. Immers het SARS-CoV-2/ACE2 complex wacht op inductie van een beschikbare AT1R voor endocytose in de cel. Onderzoek naar HIV infecties lieten iets dergelijks zien(16). Daarnaast is niet alleen de hoeveelheid ACE2 van belang voor de ernst van de infectie, maar ook op welke manier het RAAS verder wordt beïnvloed. NSAIDs hebben geen effect op de werking en expressie van ACE, waardoor de AngII/ACE2 balans in essentie niet zal veranderen en de natuurlijk counter balancerende werking van ACE2, via het anti-inflammatoire angiotensine 1-7 de ongunstige effecten van angiotensine II kan voorkomen(6). Wat betreft het gebruik van ACEi, verwachten we dat de overmaat aan angiotensine I die ontstaan, via alternatieve routes wordt omgezet tot AngII, welke minimale drempel waardes kan bereiken om de AT1R licht te activeren. Doordat dit leidt tot opname en vernietiging van ACE2 zal de AngII/ACE2 balans langzaam verschuiven richting AngII. Als de cel nu ook nog eens geïnfecteerd raakt, zal de infectie ook tot hogere AngII spiegels leiden en deze balans versnelt doen door slaan. Het bij dit proces gedaalde ACE2 is hierdoor niet instaat om de over productie aan AngII te neutraliseren.

Inmiddels is door meerdere onderzoekers gesuggereerd, dat ARBs een gunstig effect zouden kunnen hebben op SARS-COV-2 geïnfecteerde patiënten(11, 17-19). Dit is gebaseerd op bovenstaande redenatie dat de AT1R de ‘rate limiting’ step is in SARS-COV-2 besmetting en dus bij bezetting van deze receptor besmetting niet kan plaats vinden, als mede dat bij al geïnfecteerde patiënten behandeling van deze patiënten met een ARB de nadelige gevolgen van het AngII geblokkeerd worden(20).

Er is veel discussie over welke behandeling nu eerste is in de huidige behandeling van SARS-CoV-2 infectie. Vele ziekenhuizen gebruiken als eerste keus behandeling chloroquine. Chloroquine is goedkoop en veilig aangezien het al tientallen jaren in de kliniek wordt gebruikt. De antivirale werking is gebaseerd op 2 belangrijke eigenschappen. Ten eerste, aangezien chloroquine licht basisch is, verhoogd het de PH van endosomen, waardoor het de internalisatie van het SARS-CoV-2/ACE2 complex bemoeilijkt(21). Ten tweede, wordt de glycosylatie van ACE2 beïnvloedt, waardoor deze zijn affiniteit voor binding met het SARS-CoV-2 verliest(21). Onduidelijk is of door deze glycosylatie de normale werking van ACE2 verloren gaat en deze niet meer in staat is Ang II af te breken tot Ang(1-7). In dat geval zou behandeling met chloroquine ongunstig zijn, maar had dan mogelijk in het verleden ook wel meer ACE2 gemedieerde bijwerkingen gegeven. Chloroquine is waarschijnlijk dan ook effectief in het voorkomen van de infectie, voordat AngII spiegels verhoogd zijn, omdat ACE2 dan nog niet hard nodig is, maar kan ongunstig zijn op het moment dat de infectie al gaande is. Inderdaad liet eerder onderzoek zien, dat chloroquine met name effectief was voorafgaand, als mede kort na het ontstaan van de infectie, terwijl de effectiviteit er van afnam naar mate de infectie vorderde(21). Een zelfde redenatie gaat op voor antivirale middelen die ook allen werken door de binding van het virus aan ACE2 te voorkomen, door de structuur van ACE2 te veranderen en daar mee mogelijk de gunstige werking van ACE2 negatief beïnvloeden(22). Daarnaast zijn de meeste uitkomst maten van studies met antivirale middelen, de mate van replicatie, of te wel of het virus nog aantoonbaar was en zijn er nog maar weinig studies op klinische uitkomsten gedaan. Het is voorstelbaar dat ondanks de bestrijding van het virus, het kwaad al geschied is vanwege het doorslaan van de AngII/ACE2 balans in de richting van AngII. Het lijkt er op dat bestrijding van het virus in de vroege fase middels chloroquine dan wel antivirale middel nog wel gunstig zou kunnen zijn, maar na langere tijd de gevolgen van de infectie de overhand nemen en een andere aanpak behoeven.

Het lijkt er dan ook op dat de verhoogde prevalentie van met name hypertensieve patiënten onder de ernstige SARS-COV-2 infecties niet wordt veroorzaakt door de hypertensie zelf, maar veroorzaakt zou kunnen worden door het type antihypertensiva dat wordt gebruikt. In geval van een ACEi, zal deze geen bescherming kunnen bieden tegen de overshoot van angiotensine II die door de infectie is ontstaan, terwijl ARB dat wel kunnen doen. Verder lijkt het er op dat behandeling met een ARB een gunstig effect zou kunnen hebben in de vroege en late fase van de behandeling van een SARS-CoV-2 infectie. Hierbij dient aangetekend te worden, dat in verloop van de infectie, mogelijk een point of no return wordt bereikt, waarbij ook de ARB niet meer zal werken. Daarom is het belangrijk om voordat bloeddrukdaling en longoedeem ontstaat, te starten met de behandeling met een ARB.

Ondanks dat de theorie solide is, kan de praktijk weerbarstig zijn. We dan ook zeker niet oproepen tot ongebreideld voorschrijven van ARBs, maar dit netjes in onderzoek verband uit te zoeken. Hoe meer ziekenhuizen hieraan mee doen, hoe sneller we de aantallen zullen hebben om zinnige conclusies te trekken en hoe sneller we e.e.a. eventueel bij positief effect zouden kunnen gaan invoeren.


Referenties:

1.           Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? The Lancet Respiratory Medicine. 2020.

2.           Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020.

3.           Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet. 2020;395(10223):497-506.

4.           Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020.

5.           Zhang JJ, Dong X, Cao YY, Yuan YD, Yang YB, Yan YQ, et al. Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV-2 in Wuhan, China. Allergy. 2020.

6.           Asghar W, Aghazadeh-Habashi A, Jamali F. Cardiovascular effect of inflammation and nonsteroidal anti-inflammatory drugs on renin-angiotensin system in experimental arthritis. Inflammopharmacology. 2017.

7.           Basille D, Plouvier N, Trouve C, Duhaut P, Andrejak C, Jounieaux V. Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs may Worsen the Course of Community-Acquired Pneumonia: A Cohort Study. Lung. 2017;195(2):201-8.

8.           Kotsiou OS, Zarogiannis SG, Gourgoulianis KI. Prehospital NSAIDs use prolong hospitalization in patients with pleuro-pulmonary infection. Respir Med. 2017;123:28-33.

9.           Voiriot G, Dury S, Parrot A, Mayaud C, Fartoukh M. Nonsteroidal antiinflammatory drugs may affect the presentation and course of community-acquired pneumonia. Chest. 2011;139(2):387-94.

10.         Little P, Moore M, Kelly J, Williamson I, Leydon G, McDermott L, et al. Ibuprofen, paracetamol, and steam for patients with respiratory tract infections in primary care: pragmatic randomised factorial trial. BMJ. 2013;347:f6041.

11.         Imai Y, Kuba K, Rao S, Huan Y, Guo F, Guan B, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure. Nature. 2005;436(7047):112-6.

12.         Deshotels MR, Xia H, Sriramula S, Lazartigues E, Filipeanu CM. Angiotensin II mediates angiotensin converting enzyme type 2 internalization and degradation through an angiotensin II type I receptor-dependent mechanism. Hypertension. 2014;64(6):1368-75.

13.         Wan Y, Shang J, Graham R, Baric RS, Li F. Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: An analysis based on decade-long structural studies of SARS. J Virol. 2020.

14.         Li XC, Zhang J, Zhuo JL. The vasoprotective axes of the renin-angiotensin system: Physiological relevance and therapeutic implications in cardiovascular, hypertensive and kidney diseases. Pharmacol Res. 2017;125(Pt A):21-38.

15.         Chappell MC. Emerging evidence for a functional angiotensin-converting enzyme 2-angiotensin-(1-7)-MAS receptor axis: more than regulation of blood pressure? Hypertension. 2007;50(4):596-9.

16.         Michel N, Allespach I, Venzke S, Fackler OT, Keppler OT. The Nef protein of human immunodeficiency virus establishes superinfection immunity by a dual strategy to downregulate cell-surface CCR5 and CD4. Curr Biol. 2005;15(8):714-23.

17.         Gurwitz D. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics. Drug Dev Res. 2020.

18.         Phadke M S, S. . Rapid response: Use of angiotensin receptor

blockers such as Telmisartan, Losartsan in nCoV Wuhan Corona

Virus infections—Novel mode of treatment. Response to the emerging

novel coronavirus outbreak. . BMJ. 2020;368.

19.         Sun ML, Yang JM, Sun YP, Su GH. [Inhibitors of RAS Might Be a Good Choice for the Therapy of COVID-19 Pneumonia]. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2020;43(3):219-22.

20.         de Wit E, van Doremalen N, Falzarano D, Munster VJ. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses. Nat Rev Microbiol. 2016;14(8):523-34.

21.         Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, Erickson BR, Rollin PE, Ksiazek TG, et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J. 2005;2:69.

22.         Menendez-Arias L, Gago F. Antiviral agents: structural basis of action and rational design. Subcell Biochem. 2013;68:599-630.

coronavirus covid-19
Op dit artikel reageren inloggen
Reacties
  • Er zijn nog geen reacties
 

Cookies op Medisch Contact

Medisch Contact vraagt u om cookies te accepteren voor optimale werking van de site, kwaliteitsverbetering door geanonimiseerde analyse van het gebruik van de site en het tonen van relevante advertenties, video’s en andere multimediale inhoud. Meer informatie vindt u in onze privacy- en cookieverklaring.