Het donkere woud van fase-IV-onderzoek

Doeleinden van onderzoek goed onderscheiden

Minister Klink wil dat artsen vaker meedoen aan fase-IV-onderzoek maar volgens de inspectie worden die onderzoeken vaak gebruikt voor marketing. In dat geval is meedoen verboden.

Minister Klink schrok, na het lezen van het inspectierapport ‘Fase-IV-onderzoek als marketinginstrument: beïnvloeding van voorschrijfgedrag door combinatie van elementen’. Zeven van de twaalf onderzochte gevallen waren bedoeld om het geneesmiddel ‘in de pen’ van de arts te krijgen.

In sommige onderzoeken was het mogelijk de financiële tegemoetkoming voor de eerste vijf of tien patiënten in te ruilen voor een personal digital assistant (PDA) respectievelijk een iPod. De tegemoetkoming was in het algemeen aan de hoge kant. Toch zal fase-IV-onderzoek de komende tijd een hoge vlucht nemen als de minister het advies opvolgt van de Raad voor de Volksgezondheid en Zorg (RVZ).

Omdat er na registratie nog zo weinig bekend is over nieuwe geneesmiddelen, is het onduidelijk welke vergoeding daarvoor op zijn plaats is. Daarom wil de RVZ dat de eerste paar jaar fase-IV-onderzoek moeten uitmaken wat de echte waarde is van de nieuwe geregistreerde geneesmiddelen. Voor de zomer wil Klink een besluit nemen over deze voorwaardelijke vergoeding. Als hij het RVZ-advies opvolgt, zullen artsen vaker de vraag krijgen of ze mee willen doen aan een fase-IV-onderzoek.

Flutdingen
Het is niet eenvoudig onderscheid te maken tussen fase-IV-onderzoek met marketingdoeleinden en onderzoek naar de werking en veiligheid van een geneesmiddel. De inspectie biedt daarom een handreiking: een shortlist met vijf kenmerken van marketingdoeleinden. Is het nut van het onderzoek onduidelijk, is de vergoeding naar verhouding te hoog, wordt er weinig informatie verzameld, ontbreekt een schriftelijke overeenkomst en wordt er reclame gemaakt, dan is er sprake van een marketingonderzoek. Nuttig?

Lode Wigersma van de KNMG vraagt het zich af: ‘Protocollen van seeding trials zijn meestal flutdingen, en als zodanig goed te herkennen. Artsen hebben de plicht om zich zorgvuldig te informeren over de studieopzet van onderzoeken waaraan zij deelnemen. Ik pleit niet voor meer regels, wetten en codes die moeten worden gehandhaafd, maar spreek mensen liever aan op hun professionele verantwoordelijkheid.’

Beslagname
De inspectie heeft het rapport opgesteld aan de hand van literatuuronderzoek en interviews met drie huisartsen, een ziekenhuisapotheker de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek, een medisch-ethische toetsingscommissie en de Stichting Code Geneesmiddelenreclame (CGR). Dit leidde tot in beslagname van de documenten van twaalf fase-IV-onderzoeken naar drie geneesmiddelen van drie verschillende bedrijven. Het is onbekend welke dat zijn, maar het gaat om een opioïd, een antidepressivum en een bloeddrukverlagend middel.

Ook al gaat het om een kleine steekproef, de minister stelt dat dit de eerste keer is dat op ‘een dergelijke systematische wijze in Nederland onderzoek is gedaan naar fase-IV-onderzoek met marketingdoeleinden’.

Meer inzicht dan dit rapport biedt, is er niet. Hoeveel fase-IV-onderzoeken er plaatsvinden en waar, hoeveel en welke artsen en patiënten erbij betrokken zijn. Niemand weet het.

Toetsing
Het is niet onbegrijpelijk dat er weinig bekend is over fase-IV-onderzoek want dat valt meestal niet onder de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO). De WMO geldt voor onderzoek waarbij proefpersonen worden onderworpen aan bepaalde handelingen of een gedragswijze. Bij fase-IV-onderzoek is dat meestal niet het geval. Voor een bedrijf is het veel eenvoudiger om onderzoek uit te voeren dat niet onder de WMO valt. Dat scheelt een reeks verplichtingen en tijdrovende toetsing. Wanneer een fase-IV-onderzoek het voorschrijven beïnvloedt, valt het formeel gezien wel onder de WMO. De proefpersoon krijgt een ander geneesmiddel en wordt daarmee onderworpen aan een medische handeling. Zes van de zeven onderzoeken die de inspectie als seeding trials bestempelde, waren ten onrechte niet-WMO-plichtig bevonden.

De stichting Code Geneesmiddelreclame toetst of fase-IV-onderzoek wel of niet onder de WMO valt. Op de CGR-website staan zeventien adviezen over fase-IV-onderzoeken, hiervan voldeden er dertien aan de gehanteerde gedragscode.

Dit betreft niet al het fase-IV-onderzoek aangezien bedrijven die een goedgekeurde Standard Operating Procedure (SOP) voor fase-IV-onderzoek hanteren, niet elk onderzoek hoeven voor te leggen. Vijftig bedrijven hebben zo’n goedkeuring gekregen. De inspectie signaleert echter bij de drie onderzochte farmaceutische bedrijven dat zij de SOP niet correct naleven.

Eigen vlees keuren
De Socialistische Partij (SP) pleit tegen zelfregulering door de CGR. ‘De bedrijven toetsen hun onderzoeken in feite zelf. Dat is als de slager die zijn eigen vlees keurt en werkt dus ook niet’, aldus Agnes Kant in een reactie op het inspectierapport op de SP-website. ‘Wij vinden dat alle onderzoek moeten worden getoetst door de ethische toetsingscommissies. Daarbij hoort ook het vaststellen van de redelijkheid van de vergoeding.’

De minister blijft voorstander van zelfregulering. ‘Het draagvlak wordt vergroot als beroepsbeoefenaren hun eigen normen kunnen stellen’, aldus Klink in Trouw. In antwoord op Kamervragen van de SP erkent de minister wel dat het huidige systeem niet sluitend is. Farmaceutische bedrijven en artsen moeten in actie komen om de praktijken aan te pakken. Zelf gaat hij werken aan het wettelijk kader voor niet-WMO-plichtig fase-IV-onderzoek.

Dat ontbreekt nog. De minister wil de reikwijdte van de WMO niet vergroten naar al het fase-IV-onderzoek, aangezien de Europese Commissie aan een nieuwe wet op dit terrein werkt. Het zal nog wel even duren voordat dat in de Nederlandse Geneesmiddelenwet staat. Daarom bekijkt de minister of de nationale wetgeving eerder kan worden aangepast.

Plannen industrie
Zo lang hoeven we niet te wachten, volgens Michel Dutrée, directeur van Nefarma, vereniging innovatieve geneesmiddelen Nederland. Deze vereniging roept haar leden op om de huidige procedures beter na te leven. Nefarma presenteert bovendien deze zomer een nieuwe set criteria voor fase-IV-onderzoek. Een daarvan is dat elk fase-IV-onderzoek voortaan vooraf wordt getoetst. Nefarma buigt zich nog over de vraag welke externe partij die toetsing moet uitvoeren. Dutrée: ‘We betreuren het dat de inspectie deze plannen niet in het rapport heeft opgenomen. Nefarma wijst fase-IV-onderzoek met marketingdoeleinden, of seeding trials, af. Fase-IV-onderzoek is van groot belang en marketingdoeleinden spelen in slechts een klein deel van de onderzoeken een rol.’

Billen bloot
Zo lang er geen nieuwe wetgeving is en de toetsing tekortschiet, moeten artsen zelf beoordelen welk fase-IV-onderzoek een verkapte seeding trial is. Een seeding trial betaalt vaak te veel voor het werk dat ermee is gemoeid. Daarom vindt de minister dat de vergoedingen aan artsen openbaar moeten zijn. Met de billen bloot dus. Eli Lilly en Merck willen aan deze oproep gehoor geven. Nefarma is voorstander van transparantie in de geldstromen, maar voegt toe dat het niet eenvoudig is om alle betalingen aan artsen openbaar te maken, onder meer vanwege de privacywetgeving.

‘Ik vraag mij af wie erop zit te wachten om te lezen dat dokter Jansen uit Z. een euro van de farmaceutische industrie heeft ontvangen’, aldus Dutrée. In een aantal Amerikaanse staten zijn betalingen aan artsen, vooruitlopend op de Physicians Payments Sunshine Act, al openbaar. De minister denkt ook aan een fonds voor onderzoek, dat voor farmaceutische bedrijven minder interessant is om uit te voeren. In Italië wordt 5 procent van het marketingbudget van de farmaceutische industrie in een vergelijkbaar fonds gestort. Nefarma vindt dit geen goed plan voor Nederland. Initiatieven waarbij de industrie inspraak heeft in de besteding van het geld zoals bij het Top Instituut Pharma, genieten de voorkeur volgens Dutrée.

Puzzelen
De inspectie adviseert – naast nieuwe wetgeving – de beroepsorganisaties om een nieuwe norm op te stellen. De CGR kan deze vervolgens handhaven. Geen goed idee, vindt Wigersma van de KNMG. Nieuwe normen zijn niet nodig, die zijn er al in de vorm van de CGR-gedragscode en SOP. Het is daarbij de taak van de inspectie om te handhaven, niet van de CGR, want die heeft daartoe niet de bevoegdheid. Wel wil de KNMG de informatie over de code en seeding trials meer onder de aandacht brengen, zodat de beroepsgroep beter onderscheid leert maken tussen echt onderzoek en reclameonderzoek.

De minister puzzelt op een nieuwe wet, de artsen willen geen nieuwe normen opstellen
en de CGR blijft voorlopig handhaven via uitgebreide protocollen. De adviezen uit het inspectierapport vinden daarmee geen enthousiaste ontvangst. Intussen kunnen seeding trials gewoon plaatsvinden en ontberen de duizenden deelnemende patiënten de bescherming van de WMO.

De inspectie wilde aanvankelijk de vragen van Medisch Contact over deze situatie beantwoorden, maar zag er later vanaf. De CGR volgde dat voorbeeld. De IGZ en de CGR gaan rond de tafel zitten om een oplossing te zoeken. Die wordt uiterlijk in december verwacht.

Heleen Croonen

beeld: Shutterstock

Wat is fase-IV-onderzoek?
Fase-IV-onderzoeken zijn onderzoeken naar geregistreerde geneesmiddelen. De farmaceutische industrie financiert in de regel fase-IV-onderzoek van geneesmiddelen waarop nog patent rust. De verkregen kennis kan bijdragen aan betere behandeling met hun product. Of tot betere verkoop van het product, want volgens een recent inspectierapport wordt fase-IV-onderzoek hiervoor misbruikt. In dat geval wordt gesproken van een seeding trial of een fase-IV-onderzoek met marketingdoeleinden. Deze vorm van reclame is verboden, maar dat staat niet zo duidelijk in de wet. De wet verbiedt een naar verhouding te hoge vergoeding voor deelname aan onderzoek en stelt daarnaast dat de afspraken over vergoeding op papier moeten staan. Artsen die toch meedoen met een fase-IV-onderzoek met marketingdoeleinden, hangt een boete boven het hoofd.

Samenvatting
- De inspectie signaleert dat veel fase-IV-onderzoek wordt misbruikt voor marketingdoeleinden. Toezicht faalt.
- Tegelijkertijd neemt de roep om fase-IV-onderzoek toe, voor het bepalen van de vergoeding van nieuwe geneesmiddelen.
- Bij gebrek aan toezicht moeten artsen uitmaken of een onderzoek is geoorloofd.

 Links:

1.    Fase IV-onderzoek als marketinginstrument: beïnvloeding van voorschrijfgedrag door combinatie van elementen. Inspectie voor de Gezondheidszorg, Den Haag, april 2009.
2.    Farmaceutische industrie en geneesmiddelengebruik. Evenwicht tussen publiek en bedrijfsbelang. Raad voor de Volksgezondheid & Zorg. Kamerstuk, Den Haag, 1 mei 2009.
3.    Antwoorden op kamervragen Kant en Van Gerven over het aanpakken van seeding trials. Kamerstuk, 23 april 2009.
4. www.cgr.nl:  Richtsnoeren toetsing niet-WMO-plichtig onderzoek.
5.    Joop Bouma: ‘Betalingen farmaceut openbaar.’ Trouw 4 mei 2009.
6.    Joop Bouma: ‘Klink wil alle bedragen zien.’ Trouw 4 mei 2009.
7.    presentaties NVFG/Nefarma symposium "De toegevoegde waarde van niet-WMO-plichtig onderzoek. Van praktische toepassing tot academisch concept", 2 oktober 2007.
8. www.ccmo-online.nl: veel gestelde vragen.