Gentherapie voorkomt niet elke mitochondriale ziekte

Met een nieuwe in Groot-Brittannië toegestane gentherapie blijven kinderen gevrijwaard van ziekmakende mutaties in het mitochondriaal DNA van hun moeder. De prijs: ze hebben drie ouders, twee moeders en een vader. Toponderzoeker Ian Holt legt uit hoe dat zit.

Ongeveer 0,1 procent van het DNA bevindt zich in de mitochondriën, de energiecentrales van de cel, en deze genen erven matrilineair over. Soms kan ook daarin een mutatie optreden met grote consequenties: een ernstige neuromusculaire ziekte of hartfalen bijvoorbeeld, meestal gevolgd door een vroeg overlijden. ‘Het zijn zeldzame aandoeningen’, zegt prof. dr. Ian Holt. ‘Het kan heel goed dat een huisarts gedurende zijn gehele loopbaan nooit zo’n patiënt tegenkomt. Bovendien is de differentiële diagnose niet gemakkelijk.’ Het gemiddelde aantal kinderen dat jaarlijks wordt geboren met zo’n overdraagbare, mitochondriale ziekte bedraagt in het Verenigd Koninkrijk 152, in de VS 778 en in Nederland 25.

Holt was de eerste die het verband ontdekte tussen ziekten en mutaties in het mitochondriaal DNA (mtDNA). Hij leidt een onderzoeksgroep aan het MRC National Institute for Medical Research in Londen en is momenteel tijdelijk verbonden aan het Nijmeegs Centrum voor Mitochondriële Ziektes van het Radboudumc. Daar hield hij onlangs een lunchlezing over dit onderwerp, dat voor de meeste artsen terra incognita is, zo weet hij.

‘Cellen’, legt hij na afloop lachend uit, ‘zijn voor hun energievoorziening meer afhankelijk van mitochondriën dan Europa van Rusland. Mitochondriën vormen twee miljard jaar oud, evolutionair erfgoed; ze ontstonden uit bacteriën die zijn opgenomen in grotere cellen. In de mens bevat het mtDNA nog maar 37 genen. Mutaties in die genen zijn zeldzaam omdat dit DNA in het celmilieu goed word beschermd. Maar zo nu en dan faalt die bescherming.’

Tegensputterende kerkelijke autoriteiten konden niet verhinderen dat in februari van dit jaar het Britse Lagerhuis en Hogerhuis akkoord gingen met een procedure – mitochondrial replacement therapy – waarbij nakomelingen van moeders met zo’n mutatie in het mtDNA niet langer getroffen worden door een ernstige, fatale ziekte.

De kritiek van de kerkleiders richtte zich vooral op het feit dat een kind genetisch gezien drie ouders krijgt. Dat gaat als volgt: een aanstaande moeder heeft een ziekmakende mutatie in haar mtDNA. Zij kan geholpen worden door een andere vrouw, die een rijpe eicel doneert. Daaruit wordt de celkern verwijderd en vervangen door een celkern uit een rijpe eicel van de aanstaande moeder. Vervolgens kan de bevruchting plaatsvinden. De hopelijk gezonde baby heeft dan, zoals gewoonlijk, genen van zijn vader en zijn moeder, en zegt Holt: ‘ook nog 37 genen die noch van vader, noch van moeder zijn, maar van een derde vrouwelijke ouder.’ In essentie, zegt Holt, moet je het zien als een speciale vorm van gentherapie: ‘Germline gene therapy: de genetische veranderingen in het mtDNA beperken zich immers niet tot één enkel individu, maar zijn aan te treffen in alle nakomelingen.’

Holt gaat er vooralsnog vanuit dat de mitochondrial replacement therapy veilig is. ‘Ik vergelijk het graag met conventionele IVF. Ook daar zijn op de lange termijn geen ingrijpende problemen gevonden, ofschoon mogelijk het gemiddelde IQ van IVF-kinderen iets lager is dan het populatiegemiddelde. De techniek is bovendien eerder probleemloos toegepast bij muizen en makaken.’

Met deze nieuwe aanpak zijn mitochondriale ziekten allerminst de wereld uit, aldus Holt. Spontane mutaties in het mtDNA kunnen zich immers altijd voordoen. En er is nog iets: mutaties in het mtDNA kunnen weliswaar ‘een energiecrisis’ in de cel veroorzaken, maar defecten in het ‘gewone’ celkern-DNA kunnen ook die uitwerking hebben, doordat ze coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij de handhaving en bescherming van het mtDNA. In beide gevallen kan dat leiden tot mitochondriale ziekten. Holt: ‘Bovendien zijn er steeds meer aanwijzingen dat problemen met het mtDNA een rol spelen in verouderingsprocessen. Zo weten we bijvoorbeeld dat mitochondriale disfuncties in de substantia nigra in de hersenen toenemen met de leeftijd.’

Henk Maassen

Zie ook: NEJM 2015; 372 (9): 885-7 - www.nejm.com

Lees ook:

Stofwisseling en neurologie

Brits onderzoek genetische modificatie embryo’s

Mitochondriële mutatie ontdekt