Beelden van het brein

Neuro-imaging maakt schizofrenie inzichtelijk

Met technieken als MRI, functionele MRI en SPECT kunnen hersenenafwijkingen in beeld worden gebracht. Door deze informatie te koppelen aan ‘klassieke’ onderzoeksmethoden is de biologie van een psychische aandoening als schizofrenie in kaart te brengen. Patiënten hebben er voorlopig nog geen baat bij, maar wetenschappelijk gezien wordt er grote vooruitgang geboekt.

Akoestische hallucinaties bij schizofrenie, de neurale basis van autisme, corticale atrofie bij ernstige depressie, neurale correlaten van de posttraumatische stressstoornis: dit is zomaar een greep uit de onderwerpen van de achtste internationale conferentie ‘Functional mapping of the human brain’ die begin deze maand in Sendai in Japan plaatsvond. Opvallend is dat relatief veel psychiatrisch onderzoek dat op het programma stond, betrekking heeft op schizofrenie.

‘Schizofrenie is nu eenmaal de ernstigste psychiatrische aandoening’, zegt psychiater prof. dr. René Kahn in zijn stijlvol ingerichte, ruime werkkamer in het UMC Utrecht. ‘Nederland telt 100.000 schizofreniepatiënten. Bovendien is het een moeilijk te behandelen chronische aandoening. Het is dus niet verwonderlijk dat toen er technieken kwamen die het mogelijk maken in het brein te kijken, veel onderzoekers schizofrenie bij de kop hebben gevat.’

Op de flatscreen van zijn PC laat Kahn een filmpje zien van min of meer doorzichtige hersenen, waarvan bepaalde gebieden groen of rood zijn gekleurd (zie afbeelding hiernaast). Het driedimensionale beeld van de hersenen roteert. ‘Dit plaatje is totstandgekomen door de MR-beelden van 159 schizofreniepatiënten te vergelijken met de MRI’s van 158 niet-patiënten. De rood gekleurde gebieden wijken het meest af, de blauwe het minst. Uit dit beeld komt duidelijk naar voren dat de grootste verschillen aan de binnenkant van de temporaalkwab waarneembaar zijn.’ Beelden gemaakt met MRI tonen de dichtheid van de grijze stof. De afwijkingen geven een lagere dichtheid van de grijze stof aan.

Hersenafwijkingen

Het filmpje dat Kahn op zijn PC draait, is een uitvloeisel van meer dan negen jaar MRI-onderzoek bij patiënten met schizofrenie. Inmiddels zijn op de afdeling Psychiatrie tien stafleden permanent met imaging bezig. Uit deze onderzoekslijn is bijvoorbeeld duidelijk geworden dat patiënten met een zeer ernstige vorm van schizofrenie cerebraal en prefrontaal een sterker gereduceerde hoeveelheid grijze stof hebben dan patiënten bij wie de ziekte een gunstiger beloop heeft. Deze laatstgenoemde groep heeft bovendien weer minder grijze stof dan de groep gezonde vrijwilligers. Wat de occipitale en pariëtale gebieden, het cerebellum en het grootste deel van de witte stof betreft blijken er geen verschillen te bestaan tussen patiënten en niet-patiënten. Bij de patiënten onderling zijn er geen verschillen in thalamusvolume waargenomen, maar het volume is gemiddeld wel significant kleiner dan bij gezonde vrijwilligers.

Ook is met behulp van MRI in een tweelingenonderzoek aangetoond dat patiënten kleinere volumes hebben van de hippocampus en de parahippocampale gyrus. Uit dit onderzoek bleek tevens dat patiënten gemiddeld grotere ventrikels hebben dan hun niet-zieke tweelingbroer of -zus. Dit duidt erop dat bij deze afwijkingen omgevingsfactoren van grote invloed zijn.

Uit een zeer recente MRI-studie van de onderzoeksgroep van Kahn is gebleken dat de kleinere hersenmassa van patiënten met schizofrenie het gevolg is van verlies van de grijze stof. Het gegeven dat de gemiddelde hersenmassa met de leeftijd bij patiënten sterker afneemt dan bij gezonde proefpersonen duidt er bovendien op dat er bij schizofrenie sprake is van progressie van de aandoening.

Speurtocht

‘Huis-, tuin- en keuken-MRI’s’, zoals Kahn zelf zegt, geven alleen informatie over het volume en de dichtheid van de grijze stof. Toch is dit van groot belang. ‘Als je weet in welke gebieden een lagere dichtheid is - op basis van deze momentopname kan dit een afgenomen hoeveelheid hersencellen betekenen, maar ook een nooit aangelegde structuur - kun je op zoek gaan naar de oorzaak ervan. Voor deze verdere speurtocht is een koppeling aan meer ‘klassieke’ technieken vereist. In postmortem materiaal kun je in gebieden die met behulp van neuro-imaging zijn gevonden, de expressie van genen onderzoeken. En dat kan uiteindelijk weer aanknopingspunten geven voor het ontwikkelen van medicijnen.’

Hoewel MRI een hoogwaardige technologie is, blijkt ook dit relatief te zijn. Nieuwere technologische ontwikkelingen maken het mogelijk om specifiek de verbindingen tussen hersengebieden in beeld te brengen. Met diffusion tensor imaging is het niet alleen mogelijk om de witte stof van de grijze te onderscheiden, maar kunnen ook de richting en het intact zijn van de zenuwbanen in kaart worden gebracht. Het geeft informatie over de functionaliteit van de witte banen. Zo zijn, in aanvulling op de afwijkingen in de grijze stof, neurale netwerken onderzocht die bij schizofrenie verstoord lijken te zijn.

Stemmen horen

Met weer een andere techniek is in vivo de hersenactiviteit zichtbaar te maken. Met deze zogeheten functionele MRI (fMRI) wordt het energieverbruik in de hersenen in beeld gebracht via de mate van oxigenatie van hemoglobine. Kahn: ‘Gebruikmakend van de functionele MRI hebben we laten zien dat bij patiënten met schizofrenie die een taaltestje maken niet alleen hun linkerhersenhelft actief is, zoals bij gezonde controles, maar dat ook hun rechterhersenhelft verhoogde activiteit laat zien. Dit duidt erop dat er bij schizofrenie wellicht niet alleen sprake is van beschadigingen aan de linkerhemisfeer, maar ook van overactiviteit van de rechterhemisfeer. Het is ook gebleken dat naarmate de activiteit in die rechterhemisfeer groter is, de patiënten meer stemmen horen. Uit vervolgonderzoek naar genen waarvan bekend is dat ze van belang zijn bij de normale lateralisatie van het brein, hebben wij aangetoond dat één zo’n gen bij schizofreniepatiënten  verminderd tot expressie komt.’

Uit het fMRI-onderzoek is ook gebleken dat patiënten door oefening hun hersenen niet efficiënter gaan gebruiken. ‘Bij niet-patiënten daalt de hersenactiviteit bij oefening. Een ervaren chauffeur heeft een zeer lage hersenactiviteit bij het autorijden. Hoewel schizofreniepatiënten niet slechter scoren op een eenvoudige aandachttest blijft de hersenactiviteit bij herhaling van de toets hoog. Het was natuurlijk allang bekend dat schizofrene patiënten veel meer moeite hebben om twee dingen tegelijk te doen. Maar nu hebben we het cerebrale substraat voor dit fenomeen.’

Diagnostiek

Hebben patiënten eigenlijk baat bij de kennis die is voortgekomen uit onderzoek met neuro-imaging? ‘Vooralsnog niet. In de toekomst is het wellicht zinvol om een MRI-scan van de hersenen van een patiënt met psychopathologie te vergelijken met ‘normale’ MRI’s en met die van schizofreniepatiënten. ‘Maar voor het zover is zijn we vijf of tien jaar verder’, tempert Kahn. ‘Het aantal van 159 patiënten en 158 controles is lang niet voldoende om de normaalwaarden te bepalen, zoals die voor hemoglobine of glucose bekend zijn. Door gegevens van verschillende onderzoeken samen te voegen worden zulke standaarden wel ontwikkeld (zie kader ‘Een atlas van de hersenen’). Pas als dat het geval is en de methode voldoende sensitief en specifiek is, kan deze kennis wellicht iets betekenen. Maar dan nog alleen als aanvullende diagnostiek. De klinische diagnose ‘epilepsie’ gooi je ook niet overboord omdat je op het EEG niets ziet. In het begin van de ziekte zien we nog niet zo veel afwijkingen. Ik zie eerder dat we iets kunnen zeggen over de prognose door een patiënt met enige tussenpoos twee keer te scannen.

‘We moeten van neuro-imaging niet meer maken dan het is’, vervolgt Kahn. ‘Maar het onderzoek draagt wel sterk bij aan het begrip over wat er bij deze aandoening aan de hand is. Dankzij neuro-imaging weten we waar in de hersenen afwijkingen zichtbaar zijn. In 1976 werd met een CT-scan aangetoond dat schizofreniepatiënten verwijde ventrikels hebben. Daarvóór was de ziekte nog vaak ‘de schuld van de moeder’ van de patiënt. Inmiddels weten we dat de ziekte progressief is, kennen we een aantal betrokken receptoren en weten we welke genen een rol spelen. In de nabije toekomst zal een de combinatie van imaging en genomics nog veel meer inzicht in de ziekte opleveren.’

MRI-scans van respectievelijk een schizofeniepatient met een slecht ziektebeloop (links), met een goed beloop (midden) en een gezonde controle (rechts).

Dwangstoornissen

Kahn is van mening dat ook voor minder ernstige aandoeningen er nog veel aan inzicht te winnen valt met behulp van neuro-imaging. ‘Depressie bijvoorbeeld. Daar wordt nog heel weinig onderzoek naar gedaan. Terwijl het een veel hogere prevalentie heeft dan schizofrenie. Er zijn bovendien steeds meer aanwijzingen dat er een relatie is tussen het herhaald optreden van depressies en structurele veranderingen in de hersenen.’

Op de afdeling Psychiatrie van het UMC Utrecht wordt echter bijna geen onderzoek gedaan naar depressie. Wel naar posttraumatische stressstoornis, dwangstoornissen en andere angststoornissen. ‘Dwangstoornissen worden wel eens afgedaan als neurotisch gedrag, maar je vindt wel degelijk hersenafwijkingen. Met single-photon-emission computed tomography (SPECT) hebben we onlangs aangetoond dat de dopaminetransporter minder goed functioneert, waardoor er te veel dopamine in de synapsspleet blijft. Dit onderzoek zullen we binnenkort publiceren.

‘Bij een minder ernstige aandoening denk je wellicht niet zo snel aan een hersenafwijking. Maar eerlijk gezegd weten we nog niet eens goed wat normaal is. In samenwerking met professor Dorret Boomsma van de Vrije Universiteit gaan we daarom een groot onderzoek doen naar invloed van genen op de normale hersenontwikkeling tijdens de puberteit. Centraal hierin staat de ontwikkeling van de hersenen onder invloed van hormonale veranderingen. Je kunt de pathologie immers pas goed begrijpen als je weet wat normaal is. Het is natuurlijk eigenlijk de verkeerde volgorde, maar als arts begin je nu eenmaal vanuit de pathologie. De bevindingen die we bij onze ‘gezonde’ controles vinden, zijn echter net zo interessant als de bevindingen die we bij patiënten doen. Pas onlangs hebben we bijvoorbeeld vastgesteld dat de morfologie van de hersenen voor 90 procent genetisch is bepaald. Dit is klinisch wellicht niet zo belangrijk, maar wetenschappelijk gezien wel zeer relevant.’

Optimale behandeling

Bij patiënten die lijden aan schizofrenie, is het zinvol om het individuele optimum van de antipsychotische medicatie op te zoeken. Dat kan worden opgemaakt uit het proefschrift Patients’ perspectivies waarop psychiater Lieuwe de Haan op 7 maart van dit jaar aan de Universiteit van Amsterdam promoveerde.

De Haan verrichtte studies naar de opvattingen en gevoelens van schizofreniepatiënten. Bij dit ogenschijnlijk aan subjectiviteit onderhevige onderzoek maakte hij verrassend genoeg gebruik van hoogtechnologische beeldvormende meetapparatuur. Met een speciale vorm van single-photon-emission computed tomography (in dit geval 123I-methoxybenzamide SPECT of IBZM-SPECT) onderzocht de promovendus de relatie tussen enerzijds de mate waarin de dopaminereceptoren in het striatum bezet zijn door de antipsychotische middelen olanzapine en haloperidol en anderzijds het welbevinden van schizofrene patiënten.

Dopamine is van belang bij het geven van betekenis. De idee achter het onderzoek is dan ook dat onderbezetting van de dopaminereceptoren leidt tot psychosen, terwijl een te hoge bezettingsgraad het plezier bij de patiënt wegneemt. Dit laatste heeft een mogelijk negatief effect op de therapietrouwheid.

De Haan vond een optimum bij een bezettingsgraad van tussen 60 en 70 procent. In het meinummer van ‘De Psychiater’, het blad van de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie noemt hij zijn bevindingen klinisch relevant. ‘De huidige generatie medicatie (sic) is effectief, maar als patiënten hun pillen niet slikken omdat ze zich er rot bij voelen, bereik je nog niets.’

Een atlas van de hersenen

Om de ontstellend grote hoeveelheid data die neuro-imaging oplevert, zo goed mogelijk te kunnen benutten, zijn er tal van initiatieven om de informatie onder te brengen in databanken. Zo zijn er verscheidene via internet toegankelijke digitale atlassen van de hersenanatomie (voor een overzicht zie

http://www.loni.ucla.edu/

) en databanken waarin bijvoorbeeld informatie over één bepaalde hersenaandoening centraal staat.

Het meest prestigieuze project is dat van het International Consortium for Brain Mapping (ICBM). Het ICBM heeft als belangrijkste doel een betrouwbaar referentiesysteem voor de hersenanatomie op te zetten om het probleem van de interindividuele variatie in hersenstructuren te ondervangen. Hiervoor wordt gebruikgemaakt van informatie afkomstig van zowel neuro-imaging als van biochemische onderzoekstechnieken.

Neuro-image databanken worden gezien als potentieel zeer krachtige bron om kennis uit te genereren. Het koppelen van informatie kan immers nieuwe inzichten opleveren en het samenvoegen van onderzoeksgegevens komt in statistisch opzicht de power ten goede. Desalniettemin is het samenvoegen van data niet eenvoudig te realiseren. Niet alleen moet er worden gecorrigeerd op bijvoorbeeld verschil in grootte van de hersenen, maar ook met apparatuurafhankelijke variaties als resolutie dient rekening te worden gehouden. In een klein samenwerkingsverband is het mogelijk om apparatuur te kalibreren door hetzelfde hoofd met verschillende apparaten te scannen. Op internationaal niveau is dit natuurlijk niet realistisch. Daarvoor wordt momenteel naar softwarematige oplossingen gezocht.

Bron: Neuroimage databases: The Good, the bad and the ugly. Nature April 2002, Volume 3: 302-9.

foto: UMC Utrecht, afdeling psychiatrie

Links

http://www.loni.ucla.edu/Research_Loni/rel_sites/index.html