Inloggen
Laatste nieuws
R. Bernards c.s.
7 minuten leestijd
oncologie

Nuttige aanvulling

Plaats een reactie

Inzet van de MammaPrint-test heeft wel degelijk zin



Inzet van MammaPrint, een test die het risico op uitzaaiingen bij borstkanker bepaalt, is wel degelijk zinvol en leidt niet tot kostenstijgingen. De argumenten van hen die het tegendeel beweren, berusten op misverstanden.



Smit, Nortier en Van de Velde stellen in Medisch Contact dat het grootschalig inzetten van de MammaPrint microarray-test voor borstkankerprognose niet zinvol is.1 Wij menen echter dat deze test een waardevolle aanvulling is op het arsenaal van diagnostische hulpmiddelen.



Het analyseren van de patronen van genactiviteit in kanker met behulp van microarray-technologie kan belangrijke informatie verschaffen over het gedrag van tumoren, waaronder de mate van agressiviteit en gevoeligheid voor therapie.2 Alom wordt aangenomen dat deze technologie steeds meer een sleutelrol zal spelen bij de behandeling van kanker.



Mede hierom is de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) in een vroeg stadium begonnen om toepassingen van deze technologie aan regels te binden. Een belangrijk argument daarvoor is dat het voor buitenstaanders vrijwel onmogelijk is om in te schatten of deze testen echt betrouwbaar zijn.



In juli 2007 heeft de FDA gepubliceerd aan welke normen deze moleculaire testen moeten voldoen.3 MammaPrint is de eerste moleculair-diagnostische test die wereldwijd aan deze normen voldoet en officieel door de FDA is goedgekeurd voor gebruik bij de diagnostiek van borstkanker.


Daarnaast is MammaPrint recentelijk opgenomen in de Nederlandse richtlijnen voor het behandelen van borstkanker met ‘niveau 2’ bewijsvoering. De Nederlandse richtlijncommissie volgt breed geaccepteerde evaluatiecriteria en in een recent artikel in Medische Oncologie wordt de positieve evaluatie van MammaPrint door de voorzitters van de commissie ook ondersteund.4



De FDA-goedkeuring en de opname van MammaPrint in Nederlandse richtlijnen ten spijt, stellen Smit c.s. dat er sprake is van een ‘feilen’ van de MammaPrint en dat grootschalig gebruik in de kliniek niet aan de orde kan zijn.1 Voor wij op hun argumenten ingaan, is het belangrijk te onderstrepen dat er bij de diagnostiek van kanker twee vragen moeten worden beantwoord: wie heeft aanvullende behandeling nodig en welke therapie is het meest werkzaam? Bij diagnostische testen moet dus onderscheid worden gemaakt tussen prognostische testen (die het ziekteverloop voorspellen) en predictieve testen (die het behandelings­resultaat voorspellen).



Misverstand


Belangrijk argument van Smit c.s. is dat er een grote Europese studie gaande is (MINDACT, een studie van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC) die de waarde van MammaPrint verder moet bewijzen en dat de resultaten daarvan – die nog 5 tot 10 jaar op zich laten wachten – moeten worden afgewacht.



Dit berust op een hardnekkig misverstand. MammaPrint is namelijk ontwikkeld op gegevens van patiënten bij wie meer dan 10 jaar geleden borstkanker werd vastgesteld.5 In die tijd kreeg deze groep van lymfkliernegatieve patiënten meestal geen aanvullende therapie. Daardoor is MammaPrint een puur prognostische test die ziekteverloop voorspelt als verdere (adjuvante) behandeling achterwege blijft. Het overgrote deel van de patiënten met deze vorm van borstkanker krijgt vandaag de dag na chirurgie een aanvullende therapie. Dit is uiteraard ook het geval in de MINDACT-studie.6



Het gevolg hiervan is dat een puur prognostische test anno 2008 niet meer prospectief kan worden gevalideerd. Prognose en predictie lopen door elkaar heen in een behandelde patiëntengroep. MINDACT is dus geen prospectieve validatie van MammaPrint, zoals Smit c.s. veronderstellen. MammaPrint is retrospectief gevalideerd door gebruik te maken van tumormateriaal van een groot aantal onbehandelde borstkankerpatiënten. En in die studies bleek MammaPrint superieur in het voorspellen van het ziekteverloop aan alle conventionele clinico­pathologische meetinstrumenten.



De prognostische waarde van MammaPrint bij primair mammacarcinoom staat dus niet ter discussie. Een gerandomiseerde klinische trial om de prognostische waarde van MammaPrint verder te toetsen, is uitgesloten. Het is immers onethisch patiënten onbehandeld te laten. De MINDACT-trial is dan ook niet ontworpen om de prognostische waarde van MammaPrint aan te tonen, dan wel prospectief te valideren, zoals Smit c.s. schrijven. MINDACT heeft tot doel om te beoordelen of het terecht is om patiënten met een laag risicoprofiel op basis van een MammaPrint-test chemotherapie te onthouden, zonder dat dit hun ziektevrije overleving in gevaar brengt. Sterker nog, MINDACT neemt de krachtige prognostische waarde van MammaPrint als uitgangspunt.



Anders zou het ook onethisch zijn om patiënten in het kader van deze studie op basis van een MammaPrint-testresultaat chemotherapie te onthouden.


Ten slotte stellen de auteurs dat het een ‘gemiste kans’ is dat in de MINDACT-studie niet andere genetische profielen kunnen worden getest. De studie-ontwerpers hebben dit in een vroeg stadium onderkend. Daarom ondergaan alle 6000 patiënten in de MINDACT- studie een microarray-test, waarbij de activiteit van alle 25.000 genen van de mens wordt gemeten.6 Het zal dus mogelijk zijn alle bestaande en toekomstige diagnostische testen te valideren met de data uit deze studie.



Citaat


Waarom uiten Smit c.s. zich zo kritisch over het gebruik van MammaPrint? Zij stellen dat bij tweederde van de patiënten de MammaPrint-test hetzelfde resultaat geeft als de conventionele diagnostiek en – achteraf gezien – geen meerwaarde heeft. Dit is correct, maar daarmee gaan ze voorbij aan de essentie. Van belang is namelijk dat bij één op de drie patiënten met borstkanker MammaPrint een andere uitslag geeft dan de conventionele diagnostiek, terwijl de gepubliceerde studies aantonen dat Mamma­Print het vaker bij het rechte eind heeft. 



Smit c.s. vergroten de misverstanden door ons onvolledig te citeren. Hierdoor suggereren ze dat wij zouden vinden dat alle patiënten bij wie borstkanker wordt geconstateerd zelf het initiatief moeten nemen om de MammaPrint-test aan te vragen. Het volledige citaat, in het aangehaalde persbericht van 18 juni 2008 luidt als volgt: ‘Bernards pleit ervoor dat alle patiënten bij wie borstkanker wordt geconstateerd en voor wie MammaPrint duidelijkheid kan brengen op hoog of laag risico op uitzaaiingen, ook zelf het initiatief nemen en om de test vragen’. De cursief afgedrukte bijzin die Smit c.s. weglaten, bevat de belangrijke nuancering dat wij ons realiseren dat er een aantal patiënten is voor wie de conventionele diagnostiek een helder antwoord geeft op het risico op uitzaaiingen.



Voor deze groep is MammaPrint uiteraard niet nuttig. Dat bij tweederde van de patiënten de conventionele diagnostiek en de MammaPrint concordant zijn, wordt pas achteraf duidelijk. Daarom is de groep die moet worden getest, beduidend groter dan de een derde discordante patiënten. Voor de concordante groep is in elk geval het behandelplan helder: op twee onafhankelijke manieren is tot eenzelfde risico-inschatting gekomen. En dat waarderen patiënten zeer.



Twijfelen


Uiteraard moeten we wachten op de resultaten van de MINDACT-studie om er zeker van te zijn dat het weglaten van chemotherapie bij patiënten met een laag risicoprofiel op basis van een MammaPrint-test geen nadelige gevolgen heeft. Toch zijn er al patiënten bij wij we nu al twijfelen over het nut van adjuvante chemotherapie. Om daarover meer zekerheid te krijgen, heeft de extra informatie van de MammaPrint-test nu al toegevoegde waarde. Bij de groep patiënten met een laag risico op uitzaaiingen is het risico op recidief in de eerste vijf jaar na diagnose zo gering dat adjuvante chemotherapie weinig risicoreductie zal bewerkstelligen.



Daarnaast is Mammaprint vooral sterk voorspellend voor het optreden van uitzaaiingen in de eerste vijf jaar na diagnose.5 Uit de Oxford-overview weten we dat adjuvante chemotherapie vooral het risico op recidief in de eerste vijf jaar na diagnose vermindert.7 Het is dus heel waarschijnlijk dat de MammaPrint-hoogrisicogroep ook het meeste baat heeft bij adjuvante chemotherapie.



Smit c.s. stellen ook dat het gebruik van MammaPrint niet leidt tot een afname van de hoeveelheid chemotherapie. Zij refereren aan de RASTER-studie die door het College voor zorgverzekeringen wordt gesubsidieerd, waarin 427 borstkankerpatiënten in 16 Nederlandse ziekenhuizen een MammaPrint-test kregen en waarbij de uitkomst daarvan werd vergeleken met die van de oude NABON/CBO-richtlijnen.8 Die studie liet inderdaad zien dat er geen afname was van de hoeveelheid chemotherapie. Maar zoals de auteurs ook zelf opmerken, zijn er sinds 1 september 2008 nieuwe richtlijnen voor de behandeling van borstkanker van kracht die zullen leiden tot een aanzienlijke toename van het voorschrijven van adjuvante chemotherapie.

Kosteneffectief


Wij hebben het patiëntencohort van de RASTER-studie opnieuw geanalyseerd met deze nieuwe NABON/CBO-richtlijnen. Daaruit blijkt dat gebruik van MammaPrint zou leiden tot een afname van maar liefst 27 procent van het gebruik van adjuvante chemotherapie. Mede op basis hiervan hebben wij kosten­effectiviteitstudies uitgevoerd die aantonen dat gebruik van MammaPrint kosteneffectief is en niet zal leiden tot de kostenverhoging waarvan de kop van het artikel van Smit c.s. gewag maakt. Alhoewel wij ons realiseren dat deze studies nog niet zijn gepubliceerd, draagt het ongefundeerd aannemen van het tegendeel niet bij aan een goede discussie. De aanzienlijke verbetering in kwaliteit van leven als minder chemotherapie wordt voorgeschreven, is voor patiënten ook een belangrijke verbetering. 



prof. dr. René Bernards,


hoogleraar moleculaire carcio­genese aan het Nederlands Kanker Instituut - Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis (NKI-AvL), Amsterdam en Wetenschappelijk directeur bij Agendia bv, Amsterdam



prof. dr. Emiel Rutgers, chirurg, NKI-AvL; dr. Sabine Linn, internist, NKI-AvL; dr. Jelle Wesseling, patholoog, NKI-AvL; dr. ir. Koos van der Hoeven, internist, Medisch Centrum Alkmaar; dr. Jean Klinkenbijl, chirurg, Rijnstate Ziekenhuis, Arnhem; dr. Laura van ’t Veer, patholoog, NKI-AvL en mede­werker bij Agendia bv, Amsterdam.



Correspondentieadres:

r.bernards@nki.nl

; c.c.:

redactie@medischcontact.nl

 


Bernards en Van ’t Veer zijn oprichters en werknemers van Agendia, het bedrijf dat Mamma­Print op de markt brengt. De andere auteurs hebben geen belangenverstrengeling gemeld.



Beeld: Agendia




PDF van dit artikel



Richtlijnen voor de diagnostiek en behandeling van borstkanker:

www.oncoline.nl



Referenties:


1. Smit VTHBM, Nortier JWR, Velde CJH van de.

Het feilen van een borstkankertest

. Medisch contact. 2008; 63: 1470-73.


2. Veer LJ van ‘t, Bernards R. Enabling personalized cancer medicine through analysis of gene-expression patterns. Nature. 2008; 452: 564-70.


3.

www.fda.gov/cdrh/oivd/guidance/1610.pdf

.


4. Venrooij T van. Opvallende aanbevelingen uit derziene richtlijn behandeling van het mammacarcinoom toegelicht. Medische Oncologie. 2008; 4: 55-7.


5. Veer LJ van ‘t, Dai H, Vijver MJ van de, He YD, Hart AA, Mao M, Peterse HL, Kooy K van der, Marton MJ, Witteveen AT, Schreiber GJ, Kerkhoven RM, Roberts C, Linsley PS, Bernards R, Friend SH. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature. 2002; 415: 530-6.


6. Cardoso F, Veer LJ van ‘t, Rutgers E, Loi S, Mook S, Piccart-Gebhart MJ. Clinical application of the 70-gene profile: the MINDACT trial. J Clin Oncol. 2008; 26: 729-35.


7. EBCTC Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet. 2005; 365: 1687-1717.


8. Bueno-de-Mesquita JM, Harten WH van, Retel VP, Veer LJ van ‘t, Dam FS van, Karsenberg K, Douma KF, Tinteren H van, Peterse JL, Wesseling J, Wu TS, Atsma D, Rutgers EJ, Brink G, Floore AN, Glas AM, Roumen RM, Bellot FE, Krimpen C van, Rodenhuis S, Vijver MJ van de, Linn SC. Use of 70-gene signature to predict prognosis of patients with node-negative breast cancer: a prospective community-based feasibility study (RASTER). Lancet Oncol. 2007; 8: 1079-87.

kanker borstkanker oncologie
Op dit artikel reageren inloggen
Reacties
  • Er zijn nog geen reacties
 

Cookies op Medisch Contact

Medisch Contact vraagt u om cookies te accepteren voor optimale werking van de site, kwaliteitsverbetering door geanonimiseerde analyse van het gebruik van de site en het tonen van relevante advertenties, video’s en andere multimediale inhoud. Meer informatie vindt u in onze privacy- en cookieverklaring.